聚焦生医！中科大，一天2篇Science|下丘脑|中科大|痛觉|细胞|节律

3月20日凌晨，中国科学技术大学两项生物医学领域原创成果同步发表于国际顶级期刊《Science》，分别在药物递送底层机制与疼痛昼夜节律调控领域取得里程碑式突破，为生物医药递送效率提升、慢性疼痛精准干预提供全新理论与技术路径。

这是2026年至今

中国科大以第一署名及通讯单位在

Nature、Science、Cell

三大国际顶尖刊物(CNS)上

发表的第6、第7篇成果

突破体内药物递送瓶颈！

揭示肝脏清除递送系统的底层机制

3月20日，中国科学技术大学生命科学学院王育才、朱书、蒋为教授为共同通讯作者在全球顶级期刊《Science》发表题为 “Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors”的研究论文。中国科学技术大学为文章第一完成单位。

首次阐明肠道共生菌与肠道内分泌系统共同维持的肠—肝免疫调控轴，揭示了机体非特异性清除药物递送载体的底层机制。本研究由汪沁博士、陈子琦博士生、张国荣特任副研究员为共同第一作者。

该研究为破解困扰递送领域数十年的核心难题提供了普适性解决方案，显著提升肿瘤靶向治疗、mRNA疗法、基因编辑等疗法的递送效率与治疗效果，为生物医药递送技术的临床转化开辟新路径。

图1.肠道共生菌通过刺激肠道五羟色胺分泌维持肝脏对递送载体的清除活性。/ 研究团队绘制

药物递送载体是现代生物医药领域的关键支撑，能有效解决化疗药物系统毒性高、核酸药物稳定性差、脂溶性药物生物利用度低等问题，推动了肿瘤靶向化疗、mRNA疫苗、基因疗法等的临床应用。但长期以来，递送载体给药后易被机体快速清除，导致靶标组织药量极低，如现有纳米药物向肿瘤的有效递送剂量不足总剂量的0.7%，严重制约治疗疗效，且学界缺乏安全普适的干预手段。

研究团队开展系统性研究发现，清除小鼠肠道共生菌后，聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒、溶瘤腺病毒等各类递送载体的肿瘤递送效率显著提升。递送效率的提升可以直接转化为肿瘤化疗、溶瘤病毒疗法、蛋白替代疗法等抗肿瘤手段的疗效提升。多器官基因递送与体细胞编辑效率也大幅增加，核心原因是载体的血液循环能力得到显著改善。

图2.活体成像平台证明Kupffer细胞是肠道共生菌驱动载体清除的关键效应细胞。/ 研究团队收集数据并制作

为解析机制，团队开发了基于活体成像的单细胞形态及载体互作行为定量分析系统，证实肝脏Kupffer细胞是肠道菌调控药物递送的终端靶细胞，肠道菌清除可使其对递送载体的摄取能力显著下降，下降幅度最高可达70%。进一步研究明确，肠道上皮细胞是感受细菌信号并调控肝脏免疫的核心枢纽，肠道内分泌系统分泌的血清素是沟通肠道菌与肝脏免疫系统的关键信使分子。

研究首次勾勒出完整的肠—肝免疫调控轴：肠道共生菌激活肠道上皮内分泌系统促进血清素分泌，血清素进而激活肝脏Kupffer细胞，增强其对递送载体的吞噬能力，导致载体循环受损、递送效率下降。

实验证实，干预该血清素通路或通过饮食调控限制色氨酸摄入，均可显著抑制肝脏Kupffer细胞对递送载体的清除活性，使肿瘤递送效率提升2-3倍、靶组织基因编辑效率提升10-15倍，在多种疗法等模型中均实现显著疗效提升。

图3.干预该调控轴可广谱性提升各类药物载体的递送效率和最终疗效。/ 研究团队收集数据并制作

图4.团队主要成员在生科院合影。（从左到右：陈子琦博士、蒋为教授、王育才教授、朱书教授、张国荣副研究员、汪沁博士）/研究团队拍摄

揭秘疼痛的昼夜密码

3月20日，中国科学技术大学生命科学与医学部张智教授、晋艳教授、钱俊超研究员为该论文的共同通讯作者在全球顶级期刊《Science》发表题为“Hypothalamic clock governs circadian pain”的研究论文。中国科学技术大学为文章第一完成单位。中国科学技术大学博士后卫鸿芮、博士生娄倩倩、博士生李乐娴、博士生唐兰为该论文的第一作者。

研究团队首先检测了疼痛模型小鼠的疼痛敏感性变化，小鼠是夜行性动物，昼伏夜出，和人类相反。在白天休息时，它们对疼痛格外敏感；而人类作为昼行生物，恰好在夜晚休息时痛感更强。这说明，疼痛的昼夜差异是生物界的普遍规律，我们的身体就像装了“痛感调节器”，活动时悄悄把痛感调弱，休息时却不经意间将其放大。

那是谁在操控着这个“痛感调节器”呢？答案藏在我们的大脑里。在大脑的下丘脑中，有一个区域名为视交叉上核（SCN），它是身体的“主生物钟”，就像一个精准的指挥中心，睡眠、体温变化、激素分泌的节律都由它统一调度。团队利用先进的病毒示踪技术，成功追踪出一条从下丘脑生物钟通往脊髓的疼痛调控神经环路。这条环路起始于视交叉上核（SCN），途经室旁下区（SPZ）和下丘脑室旁核（PVN）后，首先抵达大脑自身的“止痛总开关”——下行镇痛系统的重要组成区域腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG），再由此投射至延髓头端腹外侧区（RVM），最终向下投射到脊髓。脊髓中的上行传导神经元会将痛觉信号进一步传回大脑，这是机体产生疼痛感知的重要环节。

更关键的是，由于受到SCN昼夜节律性活动的调控，这条神经环路上的神经元，白天和晚上的活跃程度完全不同，像调节音响音量一样，精准控制脊髓传递的痛觉信号强弱。SCN白天更兴奋，驱动这条环路把痛觉音量拉满；而到了夜间，SCN活动减弱，痛感也自然降低。正是这种昼夜不一样的活动状态，让疼痛敏感性跟着昼夜起伏。团队还发现，当在白天或晚上人为调节这些神经元的活动时，小鼠原本的疼痛昼夜差异竟然消失了。这些结果表明，正是这条神经环路的节律性活动，造成了我们白天和晚上的痛感天差地别。