*仅供医学专业人士阅读参考
立足临床，探索补体抑制在高度活动性难治性MG中的治疗价值。
重症肌无力（MG）是一种获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，主要表现为全身骨骼肌波动性无力和易疲劳[1]。法国一项研究显示，在一年内，约14.3%的MG患者至少经历一次病情加重，加重后平均住院时间为5.9天；约2.1%至少经历一次肌无力危象（MC），相关平均住院时间为17.7天[2]，这反映了MG疾病的波动性与病情进展的不确定性，也提示临床需重视对患者病程的动态监测与管理。
随着治疗目标的提升，生物制剂越来越广泛地应用于MG患者。其中补体C5抑制剂已成为重要的治疗选择，可助力患者尽早达到治疗目标、长期稳定控制症状并实现激素减量。目前，补体C5抑制剂的临床适用场景是真实世界探索的重要方向。基于此，本文通过介绍徐州医科大学附属医院张勇教授团队报道的一例临床案例[3]——该患者使用多种传统及新型治疗手段仍反复出现危象，疾病活动度高，符合难治性gMG定义*，在转换为依库珠单抗治疗后达到最小症状表达（MSE），并结合相关循证证据，探讨依库珠单抗在此类患者中的治疗价值。
（*：根据《中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）》的定义：难治性gMG是指对常规免疫治疗药物反应有限、不能耐受药物不良反应或病情易反复、难以达到治疗目标的一类疾病。）
高度活动性难治性gMG：从反复危象到持续MSE的诊疗突破路径
病例情况介绍：
患者，男，69岁，于2020年确诊为MG，胸部CT未发现胸腺异常，血清检测提示AChR抗体与Titin抗体阳性。患者对多种治疗手段应答与耐受性不佳，反复出现危象[3]。
图 患者接受依库珠单抗治疗前的诊治经过
依库珠单抗治疗后的随访结果：
经依库珠单抗治疗第3天（艾加莫德初始治疗后第67天）患者呼吸困难症状显著改善，成功脱机；第70天（艾加莫德初始治疗后）转回普通病房，第87天（艾加莫德初始治疗后）顺利出院，此时MG-ADL评分降至3分，QMG评分9分，MGFA分型为Ⅲa型[3]。
出院后患者继续接受依库珠单抗维持治疗（1200mg/2周），联合小剂量泼尼松（5mg/天）及溴吡斯的明，并接种了脑膜炎球菌疫苗。随访期间症状持续改善，MG-ADL评分稳定在1分，QMG评分维持在6-7分，MGFA分型维持在Ⅱa型，且治疗期间未出现不良反应，达到了最小症状表达（MSE），实现了长期临床缓解[3]。
图 患者经艾加莫德和依库珠单抗治疗后MG-ADL评分变化
图 患者经艾加莫德和依库珠单抗治疗后血清IgG变化
靶向治疗：聚焦抗体相关致病机制与临床疗效
抗体滴度与临床表现不平行
从发病机制来看，AChR抗体是MG最常见的致病性抗体，其致病机制主要包括补体激活介导的突触后膜结构破坏和抗体直接作用（阻断受体结合、促进内化降解）[3]。值得关注的是，补体激活可在84.8%的样本中被观察到[4]，是AChR自身抗体介导的MG发病的主要致病机制，且C5a的水平还可能与疾病严重程度相关[5]。
从临床特征来看，抗AChR抗体在亚类、轻链类型、对不同AChR 表位的亲和力和特异性方面有很大差异，不同患者体内AChR抗体的致病方式和效力各异，抗体水平与临床严重程度并非简单线性相关[6]。有研究显示，经FcRn拮抗剂、B细胞耗竭疗法治疗后患者IgG水平降低约30%-70%[7,8]，残余的AChR抗体仍可能引起补体激活及其所致的神经肌肉结构损伤。此外，艾加莫德治疗间期存在IgG水平回升的情况[9]，有病例研究显示艾加莫德治疗可出现抗体超调现象（治疗后抗AChR抗体超过治疗前水平），导致MG加重，这可能与艾加莫德降低血浆IgG和自身抗体水平从而导致外周血淋巴细胞中B细胞数量增加、记忆B细胞被激活，以及抗体反馈抑制作用减弱后抗体合成增加有关[10]。
本例患者接受艾加莫德治疗后尽管血清抗体滴度下降，但症状在短暂的改善后快速进展为MC，进一步验证抗AChR抗体的总抗体滴度与临床严重程度无绝对相关性，也提示对于抗体致病机制复杂的难治性MG患者，单纯清除总IgG的治疗方案可能难以达到理想疗效。此外，该患者治疗耐受性差，IVIg治疗因严重恶心、呕吐及胸闷被迫停止，他克莫司也因严重腹泻和呕吐无法持续，这也为后续治疗方案的选择提出了更高的安全性要求。
作用机制与临床疗效关联性：
艾加莫德为人IgG1衍生的Fc片段，可与IgG竞争性结合FcRn，从而阻断IgG再循环，促进致病性IgG的清除[1]。补体激活是导致突触后膜结构直接损伤的关键环节。依库珠单抗通过高亲和力特异性结合人类末端补体蛋白C5，阻断C5裂解成C5a和C5b，从而有效抑制C5a诱导的促炎细胞趋化性和 C5b诱导的膜攻击复合物的形成[1]，进而阻止突触后膜的结构损伤。《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》明确指出，高度活动性MG应在诊断后早期启动更高疗效的治疗药物，如依库珠单抗、艾加莫德、利妥昔单抗等[1]。
在快速起效方面，REGAIN研究显示依库珠单抗首剂给药后至少1小时检测，92%患者在血清依库珠单抗峰浓度时都可实现补体C5的完全抑制（92%的患者游离C5<0. 5µg /ml；87%的患者体外溶血率<20%）[11]；敏感性分析显示，接受依库珠单抗治疗的患者在第1周时MG-ADL总分较基线显著改善（p=0.0125）[12]；其长期开放标签研究的安全性数据显示，依库珠单抗中位暴露22.7个月，长期安全性及耐受性良好，未报告脑膜炎球菌感染病例[13]。
ADAPT研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，证实了艾加莫德对于gMG患者的疗效与安全性。该研究在2018年9月5日至2019年11月26日期间，共招募了167名年龄≥18岁、AChR抗体阳性（占比77%）或阴性的gMG患者。结果显示，在AChR抗体阳性gMG患者中，与安慰剂相比，艾加莫德组在首个治疗周期实现MG-ADL应答的患者比例更高（68% vs 29%，OR=4.95；95%CI：2.21–11.53，p<0.0001）；安全性方面，艾加莫德组与安慰剂组均出现与治疗相关的不良事件，其中最常见的为头痛（艾加莫德组：29%； 安慰剂组：28%）和鼻咽炎（艾加莫德组：12%；安慰剂组：18%）[16]。
来自临床实践的证据进一步印证了依库珠单抗在高度活动性难治性MG患者中具有快速起效、持久缓解的优势。广州中医药大学第一附属医院江其龙教授团队报道的系列病例显示，4例AChR抗体阳性的高度活动性难治性MG患者在接受依库珠单抗治疗1周后，MG-ADL及QMG评分可出现下降；经过12次治疗后，所有患者临床症状持续改善，平均MG-ADL评分由基线的22分降至4.75分，平均QMG评分由基线的30.5分降至14分；其中3例成功拔除气管导管，所有患者未再发生MC，且治疗期间未见与依库珠单抗相关感染[14]。
一项意大利的真实世界研究为依库珠单抗的临床应用提供了更贴近实际诊疗环境的证据。该研究同时评估了依库珠单抗和艾加莫德治疗gMG患者的真实临床结局，重点关注了两种药物治疗过程中患者的激素减量情况。研究共纳入63名患者，其中32名AChR抗体阳性的难治性gMG患者接受依库珠单抗治疗，31名难治性gMG患者接受艾加莫德治疗。结果显示，随访24周时，依库珠单抗组患者的激素平均日剂量由基线的20.3±18.7mg降至3.7±5.7 mg，平均减少16.7mg（95%CI：–10.8~–22.5；P<0.001），降幅达79.12%；艾加莫德组由基线的12.4±16.4mg降至7.1±11.5mg，平均减少5.2mg（95%CI：–1.9~–8.6；P=0.003），降幅为38.23%。在激素减量速度方面，依库珠单抗为13.1mg/月，艾加莫德组为3.2mg/月（P=0.001）[15]。
本例患者处在MG高度活动状态，症状反复波动且控制不佳，在既往病程中使用过溴吡斯的明、甲泼尼龙、MMF、艾加莫德、IVIg、他克莫司等多种治疗方案，均因应答不佳或耐受性差失败，最终出现反复出现危象并迅速进展为MC且脱机困难。在多种治疗方案失败后，经依库珠单抗治疗3天仍成功脱机，4周内临床症状改善，最终达到MSE并长期维持，且全程无不良事件发生，这与指南推荐及作用机制高度契合，也为治疗耐受性差的AChR抗体阳性难治性gMG患者提供了新的有效治疗选择。
小结
MG作为一种异质性显著的自身免疫性疾病，其发病机制与抗体介导的病理过程密切相关且极为复杂，其中补体激活是AChR自身抗体介导的MG发病的主要致病机制。补体C5抑制剂通过精准靶向末端补体C5，阻断膜攻击复合物形成及促炎因子释放。在MG精准治疗中，应重视补体激活这一普遍致病路径，结合患者临床表型与病理机制选择方案，同时兼顾功能状态与客观检查结果，优化个体化治疗策略。
专家简介
张勇 教授
徐州医科大学附属医院
徐州医科大学附属医院神经内科副主任，主任医师，博士生导师
中国罕见病联盟重症肌无力协作组成员
江苏省医学会神经病学分会神经感染与免疫疾病学组成员
江苏省卒中学会神经免疫专委会副主任委员
江苏省研究型医院学会神免感染与免疫专业委员会副主任委员
徐州市医学会神经病学分会神经免疫与感染学组组长
主要从事重症肌无力免疫发病机制及治疗的临床与基础研究
主持国家自然科学基金面上项目, 江苏省自然科学基金, 江苏省卫生健康委员会医学科研项目等课题11项, 获江苏省医学新技术引进奖二等奖1项
以第一或通讯作者在 Science Advances, EClinicalMedicine, Journalof Neuroinflammation等国际期刊发表论文29篇
本文审稿专家：张勇教授
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。
审批编码： CN-178789 过期日期：2026-06-13
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）[J]. 中华神经科杂志,2025,58(07)：721-741.
[2]Tard C, Laforet P, de Pouvourville G, et al. Treatment of myasthenia gravis in france: A retrospective claims database study (STAMINA). J Neurol. 2024 Nov;271(11):7239-7249.
[3]Zhang Z, Guo X, Luo T, et al. Eculizumab as a Fast-Acting Therapy in a Myasthenic Crisis Patient With Poor Response to Efgartigimod: A Case Report. Neurologist. 2026 Jan 13.
[4]Khani-Habibabadi F, Roy B, Pham MC, et al. AChR Autoantibody Pathogenic Properties Are Heterogeneously Distributed and Undergo Temporal Changes Among Patients With Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Sep;12(5):e200436.
[5]Aguirre F, Manin A, Fernandez VC, et al. C3, C5a and antiacetylcholine receptor antibody as severity biomarkers in myasthenia gravis. Ther Adv Neurol Disord, 2020, 13: 1756286420935697.
[6]郭雨鹤,谈颂. 乙酰胆碱受体抗体在重症肌无力中的研究进展 [J]. 华西医学, 2025, 40 (06): 997-1002.
[7]Howard JF Jr, Bril V, Burns TM, et al. Efgartigimod MG Study Group. Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimod in generalized myasthenia gravis. Neurology. 2019 Jun 4;92(23):e2661-e2673.
[8]Yin J, Zhao M, Xu X, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2024 Aug;31(8):e16322.
[9]Tarasco MC, Rinaldi E, Frangiamore R, et al.Unknown Immunoregulatory Effects of FcRn Inhibition by Efgartigimod in Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm . 2025 Sep;12(5):e200455.
[10]Kawama K, Warabi Y, Bokuda K, et al. Exacerbation of Thymoma-Associated Myasthenia Gravis Following Efgartigimod Treatment Related to Anti-acetylcholine Receptor Antibody Overshoot: A Report of Two Cases. Cureus. 2023;15(12):e50692. Published 2023 Dec 17.
[11]Monteleone JPR, Gao X, Kleijn HJ, et al. Eculizumab Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Patients With Generalized Myasthenia Gravis. Front Neurol. 2021 Nov 2;12:696385.
[12]Howard JF Jr, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Lancet Neurol. 2017 Dec;16(12):976-986.
[13]Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Long-term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2019 Jul;60(1):14-24.
[14]Deng Y, Luo H, Zhang C, et al. Case Report: Eculizumab in highly active myasthenia gravis complicated by severe infections. Front Immunol. 2025 Jul 31;16:1596283.
[15]Pane C, Di Stefano V, Cuomo N, et al. A real-life experience with eculizumab and efgartigimod in generalized myasthenia gravis patients. J Neurol. 2024;271(9):6209-6219.
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
热门跟贴