多刊证实：大脑 32 岁才成年|免疫|大脑|成年|神经元|细胞|蛋白质|血浆

村上春树曾说过「我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的」。现实生活中，大家有没有那么一瞬间，突然觉得自己「一下子变老了」？这可能并不是你的错觉，很多人在 30 岁出头的时候，觉得和 25、26 岁感觉没什么两样，然而一旦过了某个特定的时间点，就突然感受到「断崖式衰老」。所谓断崖式衰老，其实就是一个人的身体或外貌在短时间内迅速老化的现象。

人脑的结构与功能如何随年龄发生改变，是一道贯穿整个生命周期的复杂命题。从新生儿阶段神经元的爆发式连接，到老年时期悄然发生的白质退化，近一个世纪的生命历程里，由白质纤维构成的大脑内部「交通网络」，其结构拓扑的组织规律始终有待破解，而那些标志着大脑进入全新发展阶段的关键年龄节点，更是学界探索的核心。想要解答这些问题，既需要覆盖全生命周期的大规模研究数据，也离不开能捕捉非线性变化的多维分析框架。

三项重量级研究揭开了人体衰老与大脑发展的神秘面纱。7 月，中国科学院动物研究所刘光慧团队在Cell发表题为 Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures 的研究，首次结合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，对心脏、主动脉、肺、肌肉等 13 种人体组织的 516 份样本展开全面的蛋白质组学和组织学分析 [1]。研究发现，人类的衰老转折点约在 50 岁左右，而血管是人体中较早出现衰老迹象、且受衰老影响尤为显著的组织。团队还进一步明确了与组织起源相匹配的衰老血浆蛋白质组特征，发现 GAS6 等蛋白是驱动血管乃至全身衰老的关键候选因子。

11 月，剑桥大学 Alexa Mousley 团队在Nature Communications发表题为 Topological turning points across the human lifespan的研究，则将目光聚焦于大脑的终身发展轨迹 [2]。该研究整合九大公开数据集，汇集了 0 至 90 岁人群的 4216 份大脑扩散磁共振成像数据，通过流线追踪与图论分析，首次构建出覆盖全生命周期的脑网络拓扑图谱。这项研究得出了一个颠覆认知的结论：人的一生当中，大脑的拓扑结构会在 9 岁、32 岁、66 岁和 83 岁经历四次关键转折点，而大脑的真正「性能巅峰」，恰好出现在 32 岁这个而立之年的节点。32 岁之前，大脑始终在整合资源、优化协作，各区域的配合愈发默契，让信息处理既高效又灵活；32 岁之后，这种整体协同性开始逐步减弱，大脑的运转模式慢慢向分工化转变，跨区域联动能力随之下降。待到 66 岁，大脑各区域的运转更偏向独立进行，整体连接大幅减少，此时处理单一任务仍能应对，但多任务并行时便容易出现失误。这一发现不仅清晰描绘出大脑结构网络拓扑的终身演变规律，更建立起一套能精准划分大脑发展阶段的年龄体系。

2026 年 3 月 16 日，复旦大学、浙江大学与卡罗林斯卡医学院合作团队发表于Cell Metabolism题为 Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing 的最新研究，则将目光投向了衰弱的血浆蛋白质组图谱 [3]。该研究基于英国生物银行 50506 名参与者的 2911 种血浆蛋白数据，通过蛋白质组-wide 关联研究鉴定出 1339 种与衰弱显著相关的蛋白，揭示了含胶原蛋白的细胞外基质和囊泡腔等关键通路。更值得关注的是，研究团队利用 LASSO 算法构建了蛋白质组衰弱评分 —— 这一新型生物标志物不仅对 199 种偶发疾病（涵盖 13 个疾病大类）具有强大的预测能力，还对 84 种可干预风险因素展现出广泛的响应性。纵向分析显示，PFS 的进展速度随年龄增长和基线衰弱严重程度呈加速趋势，且在全生命周期中，衰弱相关蛋白在约 50 岁和 63 岁出现两个显著的波动峰—— 前者富集代谢与信号通路，后者则与免疫相关通路密切相关。

如果说刘光慧团队的Cell研究绘制了全身器官衰老的分子「导航仪」，Mousley 团队的Nature Communications研究勾勒了大脑结构网络的终身「地形图」，那么Cell Metabolism的研究则为衰弱这一加速衰老的临床综合征提供了精准的「分子标尺」。三篇研究互为补充，共同描绘出人类衰老从微观分子到宏观网络、从器官功能到临床表型的全景画卷。

发表于Nature Communications的研究汇集了 4216 份覆盖 0-90 岁人群的大脑扩散磁共振成像数据，通过图论分析与流形学习，首次绘制出人类全生命周期的脑网络拓扑图谱。结果令人意外：大脑并非匀速衰老，而是在 9 岁、32 岁、66 岁和 83 岁经历四个关键转折点，其中 32 岁正是整体协同效率的巅峰时刻。

探究大脑拓扑结构的终身变化规律与决定性转折点，研究团队对 4216 份跨年龄脑成像数据开展纤维追踪和图论分析，最终构建出全生命周期脑网络拓扑图谱。结果显示，大脑网络的各项组织指标并非随年龄呈线性变化，而是会在特定年龄节点出现方向性的转折，这一特征超出了此前的研究预期。

研究中选取了 12 个核心图论指标展开分析，这些指标可归为网络整合度、网络分离度与中心性三类，分别对应信息传递效率、局部专业化程度和关键枢纽节点的重要性。其中，作为衡量全网络信息传递能力的全局效率，在 29 岁左右达到峰值后，便持续下降直至 90 岁；而衡量网络划分子群组能力的模块化指标，在 31 岁左右跌至谷底，此后一路攀升，在 90 岁时达到最大值。这一变化趋势，直观展现了大脑从「高效联动、快速响应」的整体化模式，向「各司其职、局部强化」的分工化格局的转变。有趣的是，平均节点强度 —— 也就是大脑各连接权重的总和，却呈现出近乎线性的增长趋势，90 岁时达到顶峰，这意味着即便大脑的网络结构在不断重组，但其内部的连接强度其实一直在持续提升。

介数中心性是另一个值得关注的指标，它衡量着节点在信息最短传递路径中的参与程度，如同大脑网络中的「交通枢纽」。研究发现，介数中心性在 31 岁左右达到最小值，在晚年则持续上升。这说明人到中年时，大脑的「交通压力」最小，信息传递无需过度依赖少数枢纽节点；而步入晚年，信息流通又重新集中到少数关键节点上，一旦这些「核心枢纽」受损，整个大脑网络的运转都可能面临瘫痪的风险。

图 1 密度控制网络在整个生命周期中的拓扑变化（图源：[2]）

这 12 个图论指标虽能从多维度反映大脑网络变化，却存在高度的关联性，单独解读往往难以把握核心规律。为此，研究团队将这 12 个指标压缩至一个三维拓扑空间，让大脑结构网络在全生命周期的演化轨迹变得直观可见。考虑到 UMAP 参数选择会对投影结果产生影响，团队还构建了 968 种不同参数组合的流形，通过算法识别每条演化轨迹中梯度方向发生改变的节点，最终统计出四个出现频率最高的转折点：9 岁、32 岁、66 岁和 83 岁。这四个节点将人的一生划分为五个截然不同的大脑拓扑发展阶段。

0 到 9 岁的阶段，是大脑网络的「拓荒期」。这一时期，大脑各功能区内部的神经连接会变得愈发密集，区域内的联系持续增强，但功能区之间的跨区「主干道」尚未完全打通。这也是婴儿从只会啼哭，逐步学会爬行、站立，进而掌握认字、理解规则等能力的神经学基础，是大脑搭建基础网络框架的关键阶段。

9 到 32 岁，堪称大脑发展的「黄金成长期」。从青春期步入而立之年，大脑的发展实现了双向优化：一方面持续强化各功能区的局部专业分工，让单一区域的处理能力不断提升；另一方面则全力打通跨区协作的通道，实现了「各司其职，又能随时联动」的理想运转状态。32 岁这个节点，正是大脑整体协同效率抵达顶峰的时刻，也是人在认知、思维层面的综合能力处于最佳状态的阶段。

跨过 32 岁，大脑便进入了 32 到 66 岁的「换挡调整期」。这一阶段的大脑，不再一味追求信息处理的速度，而是将重心放在局部回路的稳定性与长期使用性上。这种偏向「长期主义」的调整，让 30 多岁的人们即便反应速度不如二十出头的青年，却能拥有更稳定的思维系统、更顺畅的区域配合和更强的抗压能力，在处理复杂问题时依然表现亮眼。

66 到 83 岁，大脑进入「模块化主导期」，模块化成为这一阶段最显著的特征（β= 0.70）。各功能区之间的协同效率出现明显下降，不同脑区的运转逐渐走向「各自为政」，跨区联动的难度大幅提升。这也是为何 66 岁之后的人群，专心处理单一任务时依然游刃有余，但一旦面临多线并行的场景 —— 比如一边炖着汤、一边备着菜，门铃又突然响起，便容易手忙脚乱，产生「脑子不够用」的感受。

83 岁之后则是大脑发展的「个体化衰老期」，这一阶段的特征尤为独特。研究显示，只有衡量节点在局部子网络中重要性的子图中心性，与年龄保持显著相关（r = 0.27），且该阶段的统计功效较低（0.16），但整体趋势依然清晰：此时的衰老，不再是由时间单一驱动的统一变化，个体间的遗传背景、既往病史、生活方式等因素，开始真正拉开差距。同样是步入耄耋之年，有人的大脑网络会逐渐变得零散，认知能力出现明显下滑；也有人能保留相对完整的大脑网络框架，依旧思路清晰、反应敏捷。

图 2 转折点的定义（图源：[2]）

剑桥大学的这项研究，首次将流形学习应用于大规模脑影像数据研究，明确了大脑结构网络在 9 岁、32 岁、66 岁和 83 岁的四个关键转折点，也由此划分出五个核心的脑网络发展阶段，更证实了 32 岁是大脑整体协同效率的峰值年龄。这一发现打破了人们此前对大脑发育仅为单峰曲线的认知，让学界更深刻地认识到大脑发展非线性、多阶段性的本质特征。

在明确了血浆蛋白质组可能蕴藏衰弱分子密码的基础上，发表于Cell Metabolism的研究试图回答：能否利用这些蛋白质，构建一把能够动态追踪衰弱进程的「分子标尺」？为此，研究者对英国生物银行 50506 名参与者的 2911 种血浆蛋白展开系统筛选，并通过机器学习算法，最终锁定了答案。

衰弱的背后，是否存在一组可量化的血浆蛋白质标记物？为回答这一问题，研究团队对英国生物银行 50506 名参与者的 2911 种血浆蛋白展开蛋白质组-wide 关联研究，并通过机器学习算法构建了全新的蛋白质组衰弱评分（PFS）。结果令人振奋：这一基于血浆的分子标尺，不仅能动态监测衰弱的分子轨迹，更在疾病预测与风险因素响应上展现出强大性能。

团队采用嵌套十折迭代 LASSO 回归，在每一折训练集中筛选与衰弱指数相关的蛋白质，最终从十次迭代中均被选中的 274 种核心蛋白出发，构建了全模型 PFS。这些核心蛋白的 Jaccard 相似指数均值达 0.750，表明模型具有良好的稳定性。值得注意的是，通过迭代去除最强预测蛋白的实验，团队发现预测信息广泛分布于多个部分冗余的蛋白质中，而非依赖少数强效因子，这提示衰弱的分子基础具有高度复杂性。

为进一步提升临床转化潜力，团队对 274 种核心蛋白进行递归特征消除（RFE），最终锁定 93 种最具代表性的蛋白，构成简化版 PFS93。这一精简模型保留了全模型 95% 的预测性能（R²= 0.272 vs 全模型 R²= 0.286），且在性别和年龄分布上与全模型高度一致 —— 女性与老年人群的 PFS 显著更高。

图 3 PFS 及其预测特征的发展和表征（图源：[3]）

随后团队揭示了这把标尺在全生命周期中的动态刻度。通过差异表达-滑动窗口分析，团队发现衰弱相关蛋白在约 50 岁和约 63 岁出现两个显著的波动峰 —— 这一发现与刘光慧团队识别的 50 岁器官衰老转折点高度呼应。更重要的是，两个波峰的生物学内涵截然不同：50 岁峰富集胆固醇代谢、脂质分解代谢、激素活性等代谢与信号通路，提示中年时期是代谢紊乱逐渐累积、为日后衰弱埋下伏笔的关键窗口；而 63 岁峰则富集白细胞介导免疫、细胞因子-细胞因子受体互作、细菌防御反应等免疫相关通路，标志着晚年衰弱机制从代谢主导向炎症主导的转换。

两个波峰对应的蛋白还与不同健康结局紧密关联：50 岁峰蛋白与总胆固醇、甘油三酯、糖尿病及帕金森病相关性最强；63 岁峰蛋白则与痴呆、心血管疾病、癌症及免疫炎症标志物关系更密切。这一发现提示，衰弱的干预策略需「分时制宜」——50 岁前后或为代谢干预的黄金窗口，63 岁前后则应将抗炎策略提上日程。

图 4 衰老过程中与衰弱相关的蛋白质组学变化的双相波（图源：[3]）

其实早在 2019 年NatureMedicine就有研究基于人体内血浆蛋白质组的起伏变化，发现「断崖式衰老」的年龄分别为 34 岁、60 岁和 78 岁[4]。在该研究中，作者发现，与肝、肺、骨骼和肌肉组织功能相关的指标与衰老之间存在密切关联。从脂质代谢角度来看，糖蛋白 NMB 和 C 反应蛋白（CRP）等循环衰老生物标志物，均会随着衰老的发生而显著增加。另外，随着年龄的增加，与低密度脂蛋白和胆固醇浓度升高有关的血浆脂蛋白，例如 APOF、APOC4、APOA4、APOB 和 APOC3 均会随之升高。

2024 年 5 月 23 日，来自美国麻省大学晨兴生物医学科学研究生院的 Silvia Corvera 教授及其合作者在Nature Metabolism期刊发表重磅综述 [5]。该研究系统地回顾了脂肪组织在衰老过程中的特征，并讨论了这些变化影响全身代谢、免疫和寿命的潜在机制。该研究认为脂肪组织是生物衰老的关键，且脂肪组织在介导与衰老相关的系统性变化和调节与衰老相关的疾病风险方面发挥了关键的作用。

尽管目前学界对人体衰老与大脑发展的研究已取得诸多突破，但这一领域仍面临着多重挑战。比如大脑的衰老转折点（32 岁）与人体器官的衰老转折点（50 岁）并不同步，这提示科研人员需要构建跨尺度的衰老时钟，实现对不同组织、器官衰老状态的精准评估；当前的诸多研究发现多基于横断面数据，想要验证衰老相关的因果关系，还需要长期的纵向队列研究作为支撑；而在临床转化层面，更是需要攻克三大难题：不同组织的衰老速率存在差异，需要采取个性化的干预策略；长期靶向循环蛋白进行抗衰干预，存在潜在的副作用风险；生活方式的调整究竟能否有效推迟衰老转折点的到来，仍需更多实证研究验证。

综上所述，想要真正实现从「认识衰老」到「预防衰老」的跨越，唯有将大脑网络的宏观特征与人体衰老的微观分子机制深度融合，让跨学科、跨尺度的研究成为常态，才能一步步揭开衰老的本质，为制定科学、有效的抗衰策略提供坚实的理论基础。

参考文献：

[1] Ding Y, Zuo Y, Zhang B, Fan Y, Xu G, Cheng Z, Ma S, Fang S, Tian A, Gao D, Xu X, Wang Q, Jing Y, Jiang M, Xiong M, Li J, Han Z, Sun S, Wang S, He F, Yang J, Qu J, Zhang W, Liu GH. Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures. Cell. 2025 Oct 2;188(20):5763-5784.e26.

doi: 10.1016/j.cell.2025.06.047. Epub 2025 Jul 25. PMID: 40713952.

[2] Mousley A, Bethlehem RAI, Yeh FC, Astle DE. Topological turning points across the human lifespan. Nat Commun. 2025 Nov 25;16(1):10055. doi: 10.1038/s41467-025-65974-8. PMID: 41290675; PMCID: PMC12647875.

[3] Nguyen TT, Corvera S. Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing. Nat Metab. 2024 May;6(5):793-807.

[4] Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850.

[5] Nguyen TT, Corvera S. Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing. Nature Metabolism. 2024;6(5):793-807. doi:10.1038/s42255-024-00936-9

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