*仅供医学专业人士阅读参考
GLP-1受体激动剂不仅在减重控糖领域拔得头筹，在其他代谢疾病领域也是声名远扬，已成为心血管疾病、慢性肾病、代谢相关脂肪性肝病和脂肪性肝炎、阻塞性睡眠呼吸暂停治疗上的一员奇兵。
关于骨骼系统的保护，GLP-1受体激动剂也有涉足。关键的STEP-9临床试验结果显示，肥胖合并膝关节骨关节炎的患者接受司美格鲁肽治疗68周后，除了平均体重下降13.7%，关节也好使了不少，疼痛明显缓解、关节功能提升。
即便如此，质疑声仍然不断——作为一个减重药，你降低了患者体重，自然也就为骨关节减轻了负荷，不能说在治疗骨关节炎上具有奇效吧？
GLP-1受体激动剂还真有这个能耐。
近日，中国科学院深圳先进技术研究院童丽萍、陈棣、John R. Speakman联合暨南大学张还添团队在《细胞·代谢》期刊上发表了最新论文。
他们发现，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽能够通过一条独立于体重减轻的信号通路，直接调控软骨细胞能量代谢。该机制促使软骨细胞从骨关节炎病理状态下的糖酵解代谢模式，向更为高效的氧化磷酸化模式转变，从而增强细胞能量供应，实现软骨保护、延缓关节退变并缓解疼痛。
这一发现不仅为代谢性骨关节炎的治疗提供了新策略，也拓展了GLP-1受体激动剂在代谢性疾病治疗中的应用维度。
骨关节炎是全球范围内最常见的关节退行性疾病，以关节软骨进行性破坏、疼痛和功能障碍为特征。传统上，骨关节炎被视为衰老的必然结果，缺乏有效的疾病修正疗法。近年来，肥胖、糖尿病等代谢紊乱在骨关节炎发生发展中的核心作用日益受到重视，寻找能够调控代谢以延缓骨关节炎进展的药物成为重要研究方向。
司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂，因其卓越的降糖、减重和心血管获益，已成为治疗2型糖尿病和肥胖的明星药物。同时，越来越多的临床前和临床证据提示司美格鲁肽对骨关节炎有治疗作用，但其具体机制，特别是减重之外的直接作用，尚不明确。
要证明司美格鲁肽的作用独立于减重，首先必须排除“食欲抑制”这个干扰项。为此，研究团队设置了配对喂养对照组，这组小鼠的进食量与司美格鲁肽药物治疗组完全相同，从而实现了同等的体重控制。
这样一来，两组小鼠唯一的区别就是：一组体内有司美格鲁肽在发挥作用，而另一组没有。结果显示，尽管体重变化一致，但只有司美格鲁肽治疗组的小鼠，其关节软骨退变（OARSI评分）、滑膜炎症和骨赘形成均得到显著抑制，同时，小鼠对疼痛的敏感性也明显降低。这一对比清晰地揭示，司美格鲁肽的作用超越了单纯的体重管理，存在直接的作用机制。
那么，这种保护作用是如何实现的呢？研究者们将目光投向软骨细胞内部。通过蛋白质组学分析，他们发现，司美格鲁肽治疗后，关节软骨中有大量与代谢相关的蛋白质表达发生改变。其中，一个名为PFKFB3的蛋白质表达显著上调，该蛋白是调控细胞能量代谢路线选择的关键分子，如同一个开关，能影响细胞是通过效率较低的糖酵解还是通过高效的氧化磷酸化来产生能量。
要知道，在正常关节中，软骨细胞主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）高效产能；在无血管的缺氧环境中，它则主要依靠糖酵解来快速供能，这是一种效率较低但迅捷的方式。然而，在炎症的刺激下，软骨细胞的代谢会过度依赖甚至“沉溺”于糖酵解，导致能量供应失衡和大量有害代谢产物堆积。
研究者们发现，在骨关节炎的炎症环境下，司美格鲁肽能够通过激活软骨细胞的GLP-1受体 ，启动其胞内PKA/AMPK信号通路，经过层层信号传递提高PFKFB3的表达，从而重塑了软骨细胞的能量代谢模式，包括抑制过度活跃的糖酵解、增强氧化磷酸化的能力，让细胞的能量工厂线粒体恢复高效运转，最终使总ATP产量恢复到接近正常水平。
这种从糖酵解到氧化磷酸化的转换，为软骨细胞的修复与基质合成提供了充足且健康的能量，这正是司美格鲁肽实现软骨保护的核心机制。
研究团队还在肥胖合并膝关节炎的患者中开展了一项随机对照试验，比较单纯关节腔注射透明质酸与联合皮下注射司美格鲁肽的效果。
结果显示，24周后，联合治疗组在关节功能评分上的改善显著更优。更具说服力的是核磁共振成像分析，联合治疗组患者的关节软骨厚度平均增加了约17%，而单纯透明质酸组几乎没有变化。这为司美格鲁肽在人体中可能具有软骨修复潜力提供了直接的影像学证据。
总体来说，这项研究揭示了GLP-1激动剂治疗骨关节炎的一种全新、独立于减重的作用机制，为这类药物应用于代谢性骨关节炎的提供了新的理论依据。当前临床试验规模较小，司美格鲁肽在不同类型骨关节炎患者中的长期疗效与最佳方案，有待更大规模的研究确认。
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参考文献：
[1]Qin H, Yu J, Yu H, et al. Semaglutide ameliorates osteoarthritis progression through a weight loss–independent metabolic restoration mechanism. Cell Metab. 2026;38:1-16. doi:10.1016/j.cmet.2026.01.008
本文作者丨张艾迪
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