Ann Neurol︱魏景宽/赵璐/牛昱宇团队揭示线粒体移植加速缺血性脑卒中恢复的机制|牛昱宇|神经元|线粒体移植|细胞|缺血性|蛋白|赵璐|魏景宽

缺血性脑卒中（俗称“脑梗”）是导致躯体残疾的主要原因。在急性血管阻塞期间，神经元因氧气和能量剥夺而遭受严重损伤。目前急性缺血性脑卒中的标准疗法主要集中在恢复血流（如静脉溶栓和机械取栓），但在血管再通前，半暗带（ P enumbra）组织的持续损伤严重影响了患者的功能恢复。因此，在急性期采取神经保护干预以减少梗死面积扩大显得尤为迫切。

大量证据表明，线粒体功能障碍在缺血诱导的兴奋性毒性、钙超载和氧化应激等多种病理生理过程中起着核心作用。近年来，“线粒体移植”（Mitochondria T ransplantation）作为一种新兴疗法在心肌梗死等领域展现了确切疗效，被认为是缺血性卒中早期干预的有效手段。然而，移植的外源线粒体在受体细胞内究竟发挥怎样的功能？它们是如何与宿主细胞的内源性线粒体发生相互作用的？这些关键问题在领域内仍悬而未决，限制了改疗法的临床转化。

近日，昆明理工大学灵长类转化医学研究院魏景宽、赵璐、牛昱宇团队在Annals of Neurology上发表题为Astrocytic Mitochondria Transplantation Rescues Neuron Loss and Dendritic Injuries in Acute Cerebral Ischemic Stroke Mouse Model by Flexibly Regulating Mitochondria Dynamics的研究论文。该研究提出并证实星形胶质细胞的线粒体可作为脑卒中治疗的供体，深入揭示了移植的线粒体通过灵活调控神经元内源性线粒体动力学，从而修复能量代谢、促进神经元存活的全新机制。

星形胶质细胞线粒体具备极强的“抗缺血”韧性：研究团队发现，在脑卒中发生后，神经元的线粒体发生严重肿胀、功能受损，而星形胶质细胞的线粒体在结构和功能上受损更轻。蛋白质组学分析进一步揭示，在缺氧缺糖（ OGD ）压力下，星形胶质细胞线粒体中与氧化磷酸化和线粒体翻译相关的蛋白表达更占优势，这可能是其更具韧性的分子基础。

外源线粒体被缺血半暗带的神经元精准摄取：研究团队成功分离出结构完整、功能完好的星形胶质细胞线粒体，并将其移植到脑卒中模型小鼠的侧脑室。活体成像显示，这些外源性线粒体主要被缺血半暗带区的神经元摄取，而严重损毁的核心区或非缺血区神经元摄取较少。体外实时成像首次捕捉到 OGD 损伤的神经元主动伸出伪足 “ 吞噬 ” 外源性线粒体的动态过程，该过程主要由巨胞饮作用介导。

灵活调节内源动力学，全面挽救神经元功能：被神经元摄取后的外源线粒体发挥了什么作用？传统观点认为移植的线粒体会直接与宿主线粒体融合。然而，本研究发现，移植的线粒体可激活和调节宿主自身的线粒体动力学。具体表现为有效促进融合，内化线粒体通过提高融合蛋白MFN2的表达，使宿主线粒体网络变得更 E longated （融合状态）。此外，内化线粒体并未改变分裂蛋白 Drp1 总量，但通过调控磷酸化位点（ Ser637 ）的水平适度抑制过度分裂，相较于单纯抑制（ Mdivi-1 ）组，这种 “ 融合与分裂双向灵活调节 ” 的模式，能更持久地改善线粒体形态和功能。

从细胞到整体，实现全面神经保护与功能恢复：移植挽救了卒中导致的线粒体膜电位下降和氧化磷酸化能力损伤，降低了活性氧水平，并上调抗凋亡蛋白 BCL-2 ，从而显著减少了神经元凋亡。移植保护了神经元的树突棘结构和复杂性，增加了突触后标志物 PSD-95 的表达，并恢复了诱导多能干细胞来源的运动神经元的网络电活动。接受线粒体移植的脑卒中小鼠，其脑梗死体积显著减小，运动功能缺陷得到了显著缓解。

本研究系统论证了星形胶质细胞来源的线粒体移植作为缺血性脑卒中新型治疗策略的有效性。其创新性在于： 1 ）选择了具有天然缺血抵抗性的星形胶质细胞线粒体作为 “ 优质供体 ” ； 2 ）阐明了移植线粒体通过上调宿主神经元 MFN2 表达、灵活调节内源性线粒体融合 / 分裂平衡，而非简单 “ 补缺 ” ，来发挥神经保护作用的深层机制。

这项研究不仅为脑卒中的治疗提供了新思路，其揭示的 “ 灵活调控 ” 机制也可能适用于其他涉及线粒体功能障碍的神经系统疾病，如帕金森病等，为线粒体移植疗法的临床转化奠定了重要的理论基础。

本研究由昆明理工大学魏景宽 / 赵璐 / 牛昱宇担任共同通讯作者。昆明理工大学卞宁 / 申佳宁 / 田林蔚为该研究的共同第一作者。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.78197

制版人：十一

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