Nature子刊：林耀新团队等利用AI设计新型LNP，实现mRNA的体内精准靶向递送，有效抑制肿瘤生长|mrna|免疫性疾病|林耀|细胞|肿瘤|脂质|蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

将mRNA高效靶向递送到目标组织，需要使用脂质纳米颗粒（LNP），而 LNP 的核心在于可电离脂质，一直以来，可电离脂质的设计有点像“盲人摸象”，研究人员通过反复试验调整可电离脂质的二维化学结构，这一过程耗时耗力。而可电离脂质的三维空间构象在其器官靶向和内体逃逸中的作用，尚未得到充分探索。

2026 年 3 月 18 日，国家纳米科学中心林耀新研究员、王浩研究员、高玉瑞研究员及北京理工大学王羿教授作为共同通讯作者（国家纳米科学中心苏林嘉副研究员、博士生王楠楠、罗锐、纪子韩为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Artificial intelligence-guided design of LNPs for in vivo targeted mRNA delivery via analysis of the spatial conformation of ionizable lipids 的研究论文。

该研究开发了一种基于脂质三维空间构象的人工智能（AI）模型，通过精准解析可电离脂质的三维空间构象，筛选出了可电离脂质P1，其呈现出稳定的三尾锥形构象，该构象能促进 IgM 蛋白冠形成并实现脾靶向的 mRNA 递送。基于 P1 的 LNP 递送的 mRNA 疫苗，在小鼠肿瘤模型中引发了强烈的抗体和 T 细胞应答，显著抑制了肿瘤生长。

该研究凸显了脂质三维空间构象的关键作用，以及 AI 驱动策略在优化器官特异性靶向 LNP 的巨大潜力，为 mRNA 药物的肝外器官靶向递送，以及在此基础上的基因编辑、蛋白质替代疗法、in vivo CAR-T 细胞疗法等领域提供了兼具高效性与安全性的递送解决方案。

为什么脂质的“形状”如此重要？

脂质纳米颗粒（LNP）的核心是可电离脂质，其结构由三部分组成：亲水的离子化头部（结合 mRNA）、疏水尾部（稳定结构）、以及连接头尾的连接子，就像拼装积木，改变其中任何一部分，脂质的整体三维构象就会发生改变。

在这项研究中，研究团队首先构建了一个包含 1408 种可电离脂质的“脂质库”，系统改变头部、连接子和尾部的化学结构。通过分子动力学模拟，他们发现：脂质在从有机相到水相转变时，会呈现动态的空间构象。其中，头部完全暴露、尾部形成锥形结构的脂质，对 mRNA 递送效率最高；而头部被尾部遮挡、形状不规则的脂质，效果则差很多。

AI 如何成为“脂质设计师”？

有了构象数据，研究团队将其转化为 2D 密度图像，并提取了 22 个空间特征（例如头部角度、长宽比等），结合 6 个化学特征，训练了机器学习模型，该模型从 100 种代表性脂质中学习，最终能准确预测新脂质的递送效率。

AI 筛选出的候选脂质中，P1表现尤为突出：它在水中自发形成稳定的三尾锥形构象，头部充分暴露。实验证实，P1 的 mRNA 递送效率比商用脂质 ALC-0315 最高提升 14.8 倍。

更神奇的是，微小的构象变化竟能改变 LNP 的“目的地”：使用酯连接子的脂质倾向靶向脾脏，而酰胺连接子则偏好肺部。这颠覆了以往认知——过去认为连接子化学键类型主要影响肝脏或肺靶向，但这项研究发现空间构象才是器官选择性的关键。