Cell | 闫楠团队揭示STING通过COPII向高尔基体转运的机制|cell|基序|肿瘤细胞|蛋白|闫楠|高尔基

cGAS-STING信号通路在先天免疫、炎症、癌症及神经退行性疾病中发挥着重要作用。cGAS能够识别细胞内的双链DNA，并催化合成cGAMP；作为一种第二信使，cGAMP可激活STING。与cGAMP结合之后，STING便会发生寡聚化，并从内质网转运至高尔基体；这一转运过程是由COPII囊泡介导的。在高尔基体上，STING招募 TBK 1；TBK1随后对STING进行磷酸化修饰，进而招募 IRF 3并激活 I型干扰素信号通路。 STING内质网输出对于激活cGAS-STING信号通路的所有下游活动至关重要，然而，介导这一过程的分子机制目前尚不明确。

2026年3月25日，美国西南医学中心闫楠团队在Cell上发表了文章STING signaling modulation by COPII cargo recognition，揭示了STING内质网输出机制。

COPII囊泡中负责识别货物分子的是SEC24家族蛋白。哺乳动物表达四种SEC 24 同源蛋白，分别是SEC 24 A/B/C/D，它们通过货物分子上的内质网输出基序（ER Exit Motif）识别并转运货物分子。研究人员分别敲除每个 SEC24 同源蛋白，发现只有SEC 24 C敲除后显著降低STING活化。之后研究人员使用 AlphaFold3 预测STING - SEC 24 C的结构，发现STING338EEVTV343与SEC24C895LIL897相互作用。结合位点氨基酸突变均会减弱STING - SEC 24 C直接相互作用，进而抑制STING转运到高尔基体。序列比对显示，E339 和 E340 在大多数脊椎动物物种中是保守的；位于 341 和3 43 位的氨基酸保守性较低，但均为疏水性氨基酸，因此研究人员将STING ER Exit motif 记作“EE Φ x Φ ” （x代表任意氨基酸， Φ 代表疏水性氨基酸）。

和其他已知的SEC 24 C货物分子相比，STING和SEC24C的相互作用很弱，所以需要结合cGAMP形成寡聚化，招募更多的SEC24C后才能成功地转运到高尔基体。研究人员将STING内质网输出基序替换为亲和力更强的基序，设计出“s uper-ER-Exit ”STING。这种STING突变体不需要结合cGAMP，也不需要形成寡聚化，便能自发转位到高尔基体上并激活下游通路。“Super - ER - Exit”STING在MC 38 肿瘤细胞中表达，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。在荷瘤小鼠实验中，这种STING突变体的表达显著抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间，显示出良好的抗肿瘤效果。

总之，本研究阐明了STING内质网输出机制，并提出了调控 STING 信号转导的策略。该过程或可作为靶点，来干预STING过度活化引起的自身免疫疾病。