研究亮点速览
① 在人类中验证了经颅超声刺激（TUS）在线神经调节效应（online effect）；
② 基于早期视觉皮层的对侧投射特性，构建了基于视网膜拓扑的“受试者内对照”范式；
③ 500 ms的连续波TUS刺激左侧视觉皮层，对侧视觉诱发电位（VEP）幅度显著降低；
④ 声场仿真焦点与fMRI功能定位靶点重叠度越高，神经调节效应越强。
TUS在线神经调控效应的挑战
以往TUS的研究多关注刺激后持续存在的神经可塑性变化，即离线效应（offline effect），这对于临床治疗很有价值。但在线效应才是理解因果关系和做闭环调控（closed-loop modulation）的关键。尽管动物实验证明了online TUS能直接诱发动作电位，但在人类身上，这种即时的online effect一直难以获得确凿证据。原因可能包括人类颅骨对超声衰减和散射更大、瞄准精度降低，以及由于人类安全考虑限制了刺激强度。
其次，TUS的online effect存在一个干扰因素——外周感觉伪影（peripheral confounds）。超声波虽然听不见（大于听力范围上限20 kHz），但脉冲重复频率（PRF）通常在人耳听力范围内（20 Hz-20 kHz），通过骨传导等方式会产生声音刺激。在以往的研究中，很难区分记录到的神经信号改变究竟是源于TUS对神经元的直接物理调节，还是被试“听到声音”后的非特异性生理反应。
早期视觉皮层的对侧视网膜拓扑特性
为了在被试内解耦在线神经调节效应与感觉伪影，利用早期视觉皮层（V1/V2）的对侧视网膜拓扑组织，即左侧视觉皮层专门处理右侧视野信息，右侧视觉皮层处理左侧视野信息。
实验设计逻辑为：当TUS聚焦于左侧视觉皮层，神经调节效应仅特异性地改变右侧视野刺激诱发的电位，而声音引起的大脑反应通常是双侧的或全局的（因为声音传导不分左右）。通过比较受刺激半球与未受刺激半球的信号差异，即可剔除听觉干扰。
实验设计
实验核心范式采用半视野视觉刺激，屏幕随机呈现左侧或右侧的半视野棋盘格，持续20 ms，被试需注意屏幕中心，进行简单的按键检测任务。
TUS靶向左侧早期视觉皮层，换能器工作频率为500kHz，使用连续波（CW）波形（相比于脉冲波，连续波能减少因脉冲边缘效应产生的“咔哒”声，以最小化听觉感知）。
TUS-on（刺激开启）和TUS-off（刺激结束）试次交替进行，单次online TUS刺激持续500 ms，在视觉刺激出现前400 ms开启，并在视觉刺激结束后80 ms关闭。
TUS的输出声强ISPPA为40 W/cm²，经声场仿真模拟，热效应和机械指数均低于ITRUSST。
将TUS固定在左侧视觉皮层，分别向左、右视野呈现图像。神经调节效应只有在处理右视野的视觉刺激时，左脑VEP会发生变化；而处理左视野相关的右脑信号则不受影响。这种差异化反应是排除听觉伪影的证据。
核心发现
EEG数据分析上，为了提高信噪比，作者没有只看单个电极，而是将左侧顶枕叶电极（P3, P5, P7）平均为VPL（左侧虚拟电极），右侧（P4, P6, P8）平均为VPR（右侧虚拟电极）。
重点关注刺激后0-160 ms的早期视觉诱发电位（VEP），特别是P1波（约100 ms）。
➢左右半球差异证实了TUS-online调节效应
受TUS刺激侧（左半球VPL）：当处理右侧视野刺激时，信号出现在受TUS刺激的左半球脑区。结果显示（图2c左图），TUS组的VEP振幅（红线）显著低于无刺激组（绿线），且信号处理出现了约6 ms的延迟。这种波形的明显分离，标志着TUS成功抑制了受刺激脑区的神经兴奋性。
对照测（右半球VPR）：当处理左侧视野刺激时，未受超声波束覆盖的右半球，其TUS组与无刺激组的波形几乎完全重叠（图2c右图）。
图b地形图显示，视觉刺激成功激活了对侧的枕叶皮层（红色区域）。
图c显示受TUS刺激的左脑（VPL）在100 ms内神经反应明显减弱（红线低于绿线）；而右侧控制半球（VPR）则毫无变化。
图d为交互作用。
➢TUS未引入额外的干扰信号
在视觉刺激出现前（-600 ms至0 ms），尽管超声在-400 ms时刻已经开启，但此时受刺激半球与对照半球的脑电活动均保持平稳，未出现显著的诱发电位。在视觉刺激前，TUS条件与无刺激条件之间无任何显著差异。
在视觉刺激出现前，仅开启超声（-400ms处）并不会引起脑电波的异常波动。这说明TUS发挥的是“调节”而非“刺激”作用，且并未引入提前的听觉诱发电位干扰。
➢靶点参与度与TUS在线调控效应的相关性
通过将声场仿真的声压分布（＞150 kPa）与fMRI功能定位图进行重叠，结果发现靶点参与度（重叠度）越高，受试者表现出的VEP抑制效应（左右半球差值）就越强烈，并且该结果在跨组块中稳定存在。
图a表示声场仿真声压＞150 kPa区域与fMRI定位图的重叠区域示意，重叠度越高，表示靶点参与度越高。图b表示靶点参与度越高，观测到的神经调控效应就越强。图c表示该效应在跨组块中极其稳定。
总结
TUS领域曾陷入“听觉伪影/听觉混淆”的争议。本研究利用早期视觉皮层的对侧视网膜拓扑结构（左脑处理右视野，右脑处理左视野），研究者将TUS固定在左脑，通过对比受刺激半球（左）与未受刺激半球（右）对视觉刺激的反应差异，成功将TUS的在线神经调节效应从听觉/体感伪影中分离出来。这为未来TUS研究提供了一套可复制、高信噪比的实验范式。
以往研究多关注刺激结束后的“离线可塑性”，而本研究证实了TUS具有即时且可预测的抑制作用。这证明TUS可以作为一种实时神经调控技术，在认知过程发生的窗口内改变大脑的反应。未来的方向可以进一步开发“监测-干预”闭环系统，例如实时监测癫痫先兆脑电，并在毫秒级时间内触发TUS进行在线抑制，实现精准的疾病控制。
论文信息：Unilateral online ultrasound stimulation of early visual cortex suppressesresponses to contralateral visual stimuli
来源 | Brain Stimulation、神踪科技
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