细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEV ）是一类由细胞分泌的天然纳米级囊泡结构。由于具有良好的生物相容性、天然的膜结构以及跨膜运输能力， sEV 被认为是极具潜力的天然递送载体，在递送蛋白质、RNA以及小分子药物方面，尤其是肿瘤治疗、组织修复和基因治疗等领域展现出重要前景【1-3】。
然而，该领域长期面临一个关键瓶颈： sEV 在体内的递送效率往往远低于体外实验结果 。 传统研究主要集中在优化 sEV 本身，例如改变其来源细胞、膜蛋白组成，或对其表面进行工程化改造。尽管如此， sEV 在体内依然面临细胞摄取效率低下的问题，临床上往往需要给药数万亿数量级的囊泡颗粒才能观察到明显疗效，这极大限制了其临床转化进程【4】。
除了对囊泡本身进行改造，是否还有其他维度的因素决定了 sEV 进入细胞的效率？近日，来自美国西北大学（Northwestern University）与陈·扎克伯格生物研究所（Biohub）的王宗杰（Daniel Wang）研究团队在Cell Biomaterials发表了题为 Metabolic programming promotes cellular uptake of extracellular vesicles and boosts in vivo therapeutic efficacy 的研究论文。该研究提出了一种全新的视角：细胞的代谢状态本身即可显著影响sEV的摄取效率。 通过引入简单的“代谢辅助剂”，能够明显增强sEV进入细胞的能力，从而大幅提升其体内治疗效果。
生理代谢环境：限制 sEV 摄取的潜在因素
在常规的体外实验中，细胞通常培养在 DMEM 或 RPMI 等培养基中。这类培养基主要旨在促进细胞快速生长，其代谢物组成与真实的人体血浆环境存在显著差异。
为了更准确地模拟体内环境，研究人员采用了一种被称为 Human Plasma-Like Medium（HPLM） 的培养体系【5】，该培养基能够真实反映人体血浆中的代谢物浓度。实验结果显示，在这种更接近生理环境的培养条件下，多种神经母细胞瘤细胞系对 sEV 的摄取数量出现了显著下降。这一发现提示，真实的体内代谢环境可能是限制 sEV 递送效率的重要因素。
多组学分析：锁定关键“代谢辅助剂”
为了揭示这一现象背后的机制，研究团队对细胞进行了系统的代谢组学和转录组学分析。结果表明，在模拟体内的代谢环境中，多种代谢通路发生了明显变化，其中氨基酸相关代谢途径尤为显著。
通过系统性的代谢物筛选，研究人员发现 丙酮酸（pyruvate）、蛋氨酸（methionine）和半胱氨酸（cysteine）等代谢物能够显著提高 sEV 的摄取效率 （提升幅度约 17%–29%）。在进一步优化组合后，研究团队发现 丙酮酸与蛋氨酸的联合使用 能够产生显著的协同效应，使 sEV 摄取效率提升150%。研究人员将这一策略正式命名为“代谢辅助剂（metabolite adjuvants）”。
机制探究：代谢调控重塑脂筏内吞途径
sEV 进入细胞通常需要经历细胞内吞、囊泡转运及货物释放等步骤。通过荧光标记追踪 sEV ，研究团队发现代谢辅助剂主要作用于进入细胞的初始阶段——细胞内吞（Endocytosis）过程。
进一步的蛋白质组学分析和内吞抑制实验证实， 这种摄取能力的增强主要依赖于脂筏介导的内吞途径（lipid raft-mediated endocytosis） 。这表明，细胞代谢状态的改变能够直接调控细胞膜的结构和内吞机制，进而提高对纳米囊泡的摄取。
体内验证：显著增强 sEV 的抗肿瘤疗效
为了验证该策略在动物模型中的实际效果，研究团队在小鼠肿瘤模型中进行了实测。他们将化疗药物多柔比星（doxorubicin）装载到 sEV 中，并结合代谢辅助剂进行联合治疗。
实验数据表明，与单独使用载药 sEV 相比， 联合代谢辅助剂的治疗组能够更加显著地抑制小鼠的肿瘤生长，大幅降低肿瘤体积。 这证实了简单的代谢调控策略即可在体内有效增强 sEV 的治疗潜能。
总结
长期以来，纳米递送领域主要通过复杂的载体工程化设计来提升递送效率。该研究另辟蹊径，揭示了 “细胞代谢状态”这一影响递送效率的关键变量 。
相比于复杂的载体改造，代谢辅助策略具有 方法简单、成本低廉、易于临床转化 的显著优势。鉴于丙酮酸和相关氨基酸在医药工业中已具备成熟的大规模生产基础，这一策略为 sEV 药物递送和纳米医学的发展提供了一种极具转化前景的新思路。
本文通讯作者 王宗杰博士 目前担任陈扎克伯格生物中心（Biohub）研究组长，第一作者 陈康富博士 目前为北京理工大学准聘教授。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S3050562326000656
制版人：十一
参考文献
[1] Zhang X. et al. Engineered Extracellular Vesicles for Cancer Therapy .Adv Mater,2021. https://doi.org/10.1002/adma.202005709
[2] Walker S. et al. Extracellular vesicle-based drug delivery systems for cancer treatment .Theranostics,2019. https://doi.org/10.7150/thno.37097
[3] Ryan S.T. et al. Extracellular Vesicles from Mesenchymal Stromal Cells for the Treatment of Inflammation-Related Conditions .Int J Mol Sci,2021. https://doi.org/10.3390/ijms22063023
[4] Nguyen L.N.M. et al. The mechanisms of nanoparticle delivery to solid tumours .Nat Rev Bioeng,2024. https://doi.org/10.1038/s44222-024-00154-9
[ 5 ] Cantor J. R., Abu-Remaileh M., Kanarek N., et al. Physiologic Medium Rewires Cellular Metabolism and Reveals Uric Acid as an Endogenous Inhibitor of UMP Synthase .Cell,2017. DOI: 10.1016/j.cell.2017.03.023
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