1961年，李琪出任北京市委常委、宣传部长，他上任以后，坚持文艺的“二为”和“二存”方针，一再提醒宣传部的工作人员：文艺革命既要积极，又要慎重，“文艺革命两点论，一要紧，二要稳，同时要准备反复”。在李琪的领导下，北京市委的宣传工作很快步入正轨，他也因此深受北京市委第一书记彭真的器重。
1963年，江青打着“戏剧革命”的旗号，到北京来搞所谓的“调查研究”。北京市委决定由李琪与江青联系，李琪虽然接受了这一任务，但在回到家后对妻子李莉说：“江青不好共事，又是主席夫人，万一出了问题，非同小可。这对我个人事小，对市委事大。”
此后李琪在和江青打交道的过程中，一直谨言慎行，给她以应有的礼遇。但江青在文艺上推行的是极左路线，平时也非常专横跋扈，时间长了以后，李琪看清了江青究竟是个什么人，他和江青的矛盾也越来越激化了。
1963年12月，京剧《地下联络员》排练完成，定于12月某日正式上演，头三场的票已经售出。开演前夕，江青来看彩排，当场没有表示意见，却在回去后立即给李琪打电话，对这个戏横加挑剔，不许上演。最终已经售满的三场戏只好退票。
本来，一出新排的戏不可能尽善尽美，有缺点可以不断加工提高，江青却来了个“突然袭击”，显然是有意给北京市委一个“下马威”，以炫耀她的权势。李琪深知江青这么做不仅是对着他来的，更是冲着北京市委和彭真来的，此后江青找他开会、看戏，他都尽量推托。
1965年，李琪到房山县黄辛庄搞“四清”，他以为这样就可以避开江青，感到很高兴。不久以后，江青却以谈工作为名，把李琪叫到了上海。李琪到上海后，江青却不见他，每天只让张春桥从中传话。直到半个月后，江青才召见李琪，而且一见面就指责他说：“不准老子试验，老子到别处试验！”
李琪听后大怒，拂袖而去，事后他生气地对别人说：“我这个人是宁折不弯，我这个宣传部长又不是专管文艺的，把我叫去，两个多礼拜不见，真是岂有此理！”
李琪回到北京后，给彭真写了一封信，控诉江青“像皇太后”，“比西太后还坏”。李琪还对李莉说：“江青如此胡来，我总有坐牢、杀头的一天，你思想上要有准备。”他已经意识到，这是一场殊死的斗争。
1965年底，由江青幕后指挥、姚文元在上海《文汇报》上抛出的《评新编历史剧＜海瑞罢官＞》一文，将批判的矛头指向北京市副市长吴晗。李琪看到这篇文章后，深知这次批判一定是江青在上海发动的，批评北京市的副市长，又不向北京打招呼，这是有意将北京的军，他在市委工作会议上一再强调：“吴晗在民主革命时期是左派，反右时也是左派。”
1966年2月，李琪在北京市委宣传部全体干部会上激动地拍着桌子说：“嘉靖皇帝那么残暴，有些宰相进谏，一句话不中他意，就被乱棍打死。而海瑞不顾个人生死，敢于上骂皇帝，这种为国家不顾生死的精神是可贵的。我们今天有一些共产党员还不如明代的海瑞。”他还指出姚文元的文章“简单化，不是一分为二”，“对历史人物，破容易，立就难了。别看姚文元写了批判文章，要让他写出正确评价海瑞的文章，就不那么容易了”。“指出别人脸上有麻子是容易的，但要让你治好别人的麻子，就不容易了。”在乌云密布的当头，李琪的这番话说得多么痛快淋漓！
1966年5月16日，报纸开始公开点名批判李琪，但他处变不惊，他在这一天还找市文联的同志一起研究《北京文艺》的工作，并坦然地说：“今天报上点了我的名，只要不撤我的职，不停止我的工作，我就要坚守工作岗位。”
但没过多久，李琪被扣上种种莫须有的罪名，并经常遭到批斗，甚至辱骂和殴打。但李琪始终头脑清醒、心胸坦荡，他说：“我同江青在工作中有分歧，有不同意见，我究竟犯了什么错误？报纸上点名批判我包庇了一位历史学家，历史将证明这位历史学家是不是犯了错误。”
1966年7月10日，李琪因不堪批斗中的辱骂与迫害，选择结束了自己的生命，终年52岁。李琪去世前给妻子留下遗书说：“历史将证明我是无罪的！”
“四人帮”倒台后，中共中央为李琪恢复了名誉，并肯定了他坚持原则的行为。
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