1999 年 6 月，Paul Gelsinge 全家一起到费城旅行。
这趟旅程是为了庆祝儿子 Jesse Gelsinge 的成人礼，但更重要的是，让 18 岁的 Jesse 到费城，亲手签下那张基因治疗的知情同意书。
旅途中，Jesse 在拳王洛基像前，留下一张高举双手，神采飞扬的照片，像是已经准备好以一个更健康的身体进入成年世界。
Jesse Gelsinge 在费城拍下的照片 图源：WHYY
美梦很快就破碎了。
Jesse 在接受基因治疗四天后，生命迅速走向垂危，那个喜欢骑机车、爱打拳击的男孩，毫无生气地躺在病床上，浑身肿胀变形，唯一还能辨认身份的，是他为了庆祝自己 18 岁生日，在右小腿留下的纹身。
和 Jesse 的生命一同坠落的，还有基因治疗领域「明日之星」James Wilson 的职业生涯，以及那个曾在世纪之交承载着无数医学幻想的技术方向。
—— 自此基因治疗领域走入二十年寒冬。
01 美梦
基因疗法的概念很简单：
很多遗传病都源于单个基因的缺陷。如果能把一个正常基因送进患者体内，让它替代失效的那一个，疾病不就有机会被纠正了吗？
那么问题来了，如何将这个正常基因送到患者体内呢？
上世纪 90 年代初，这个问题迎来了第一次突破 —— 腺病毒。
这种病毒感染人体后会将自己的 DNA 送到宿主的细胞核内一起表达，科学家们成功通过腺病毒载体将目的基因表达在棉鼠体内。
这项技术展现出的乐观前景，让研究人员们迫不及待地想把它运用到人类遗传病的治疗中，这关乎于上亿人的生命，当然也关乎于上亿美元的收益。
James Wilson 领导的实验室，正是这些争夺「头彩」的队伍中最受瞩目的那一支。
年轻时的 James Wilson 图源：cen.acs.org
1993 年，Wilson 团队改造了一种新的腺病毒载体，宣称毒性更低，同时能够精准靶向肝脏细胞。
次年，年仅 38 岁的 Wilson 被任命为费城基因治疗研究所（IHGT）的所长，那是当时全球规模最大的基因治疗研究机构之一：每年拥有超过两千万美元经费、两百多名科研人员，几乎站在整个领域的最前沿。
他们雄心勃勃，一口气开展了七种基因罕见病的治疗项目，鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（下称「OTCD」）正是其中最大的一个项目。
IHGT 坐落在宾夕法尼亚大学 图源：网络
OTCD 是一种尿素循环障碍疾病，患者无法代谢体内的氨。故事开头的男孩 Jesse，正是 OTCD 患者，不过他比较幸运，属于此类疾病中的轻症 ——仅有部分细胞发生基因突变。因此在控制饮食和药物的辅助下，Jesse 平安长到了 18 岁。
在一次偶然的就诊中，Jesse 一家了解到这个新兴的基因治疗项目。
事实上，即便不治疗，Jesse 也可以正常生活。
但是对于一个刚满 18 岁、喜欢机车和拳击的男孩来说，可以肆意地享受生活显然比定期服用 30 多种药片更酷，更何况，医生还告诉他：如果这项治疗在他身上奏效，未来推广开来，可以帮助另外两千万名像他一样的孩子。
Jesse 图源：cen.acs.org
问题恰恰出在这里。
听上去像是在邀请他接受一项「治疗」，但它其实在说：Jesse 即将参加的，其实是一项临床研究，一项尚未被证实安全有效的实验。
不过，显然前一种说法更容易让人欣然前往。过完 18 岁生日后三个月，Jesse 收拾了一袋衣服，一袋摔跤运动的碟片，只身前往 IHGT 接受治疗。
父母都没有陪同，毕竟 Jesse 一家在此前被告知，该项治疗的最大风险，只是在基因注射前期的肝脏活检 —— 有万分之一的概率会诱发肝炎。
当然，对这项试验抱有巨大期待的，不止 Jesse 一家。
对于 Wilson 来说，基因治疗这个概念已经被提出了几十年，却始终没有真正意义上的成功先例。
如果这次临床试验能够成功，它不仅会成为整个领域的里程碑，也将把他推向学术的巅峰，商业转化带来的利润更是无法估量。
Wilson 图源：cen.acs.org
知情同意？
1999 年 9 月 13 日，Jesse 完成了基因注射。
当天晚上，他开始发烧，并给父亲 Paul 打了一个电话，说自己感觉很不舒服。Paul 当时并没有意识到，那会是他最后一次听见儿子的声音。
等他再次见到 Jesse 时，儿子已经因剧烈的免疫反应引发全身性炎症，浑身肿胀、陷入昏迷，只能依靠 ECMO 维持最后一线生机。
两天后，医生宣布 Jesse 脑死亡。
Jessee 一家 图源：youtube
起初，Paul 愿意相信这只是一场任何人都无法预料的意外。
但作为一项举世瞩目的基因治疗研究，事情显然不可能就此轻轻带过。
随着后续调查展开，越来越多的问题浮出水面。
首先，知情同意并不真正「知情」。
Jesse 的确亲手签下了知情同意书，但他被告知的最大风险，不过是可能诱发肝炎。但在 Jesse 入组前，Wilson 等人其实并未告知，在前期动物实验中，高剂量腺病毒给药后，已导致 3 只实验猴死亡或严重肝毒性。
同时，项目中利益冲突被隐瞒了，Jesse 一家以为自己面对的是治病救人的医生和科学家，却不知道 Wilson 等人在这个项目中拥有巨大的商业利益。这项基因治疗方法的专利属于 Wilson 自己的公司 Genovo，其个人控股超过 1340 万美元。
Jesse 的父亲 Paul 图源：livescience
再者，Jesse 也不知道，自己不是作为一个技术的受益者，而是作为一个受试者参与检验给药剂量的临床实验。Jesse 作为【小白鼠】所在的组正好是最高给药剂量的组 ——6000 亿个病毒/公斤体重。
而最重要的一点是，Jesse 或许从一开始就不应该入组。
一方面，他的病情相对较轻，依靠现有饮食控制和药物管理，本可以继续生活；另一方面，在入组前的身体评估中，他的一些指标其实并不完全符合试验要求，但研究仍然继续推进了。
美国国家科学院的回顾中明确写到，Jessee 事件后续调查识别出的问题包括：严重不良事件报告和透明度不足、FDA 与 NIH 之间的信息共享不足、以及研究者利益冲突问题。
赎罪
这起事件最终迫使 FDA 意识到，基因治疗不能简单套用传统化学药物研发的监管框架。
尽管这项研究遵循了传统药物的研发流程 —— 先后完成 20 余次小鼠实验、12 次猕猴及狒狒等灵长类动物实验，才推向第一期临床试验 —— 但对于降低基因治疗的风险而言，这远远不够。
FDA 新规 图源：FDA
Jesse 死后，FDA 才重新收紧了对基因治疗的监管要求，同时终止了 IHGT 所有的基因治疗研究项目。
Wilson 本人也被禁止从事任何人体临床实验 5 年，随后，IHGT 迅速解体，很长一段时间，Wilson 身边只剩下一名研究生，曾经雄心勃勃的研究中心在短时间内分崩离析。
高歌猛进的基因治疗革命也冷却，从 1999 年到 2000 年，关于基因治疗的研究立项锐减了 80%。
Jesse 的死，像是世纪之交的一则寓言。
一个迫不及待想奔向新生活的少年；一个年少成名、相信自己即将推动医学革命的科学家；一个对新千年充满想象、对「改写基因逆天改命」抱有巨大热情的时代 —— 所有人都在冲，仿佛未来已经近在眼前。
但很显然，世界并没有准备好。
尾声
故事并没有停在这里。
在被禁止继续开展临床试验的那些年里，Wilson 并没有离开这一领域。他一直在追问，到底为什么 Jesse 会死。
夺走 Jesse 生命的，不是与他相伴十八年的 OTCD，而是腺病毒载体在他体内引发的剧烈的免疫风暴。
于是，Wilson 改变了方向，不再试图推进基因治疗的进程，而是转而寻找一种更安全的载体，他开始尝试用腺相关病毒（AAV）替代腺病毒，这是一种更安全的载体系统。如今，Wilson 团队找到的 AAV8，AAV9 等载体已成为多种基因治疗项目的重要基础。
AAV9 病毒结构，在 Wilson 实验室被发现 图源：scientificamerican
沉寂 20 年后，70 岁的 Wilson 又再次迎来事业上的巅峰，他靠提供 AAV 载体技术及相关平台，截止到 2026 年，其名下已有至少 6 家成功的生物技术转化公司，有两家都已上市。其中 Wilson 最直接的成果转化公司 REGENXBIO 截至目前，市值已高达 4 亿美元。
图源：cen.acs.org
2015 年，REGENXBIO 在纳斯达克股票市场上市，Wilson 在漫天飞舞的彩带中敲响了开市钟，他特地将上市的日子选在 9 月 17 日 ——Jesse 去世 16 周年的纪念日。
用 Wilson 自己的话说，这是 Jesse 的遗产，是因为 Jesse 才让他一刻都不敢怠慢。
但对于 Jesse 的父亲 Paul 来说，这一幕有不同的意味，他只觉得 wilson 冷漠。他说，这一刻我才明白，一切真的只是为了钱。
很显然，对一个父亲来说，无论技术走了多远、都无法换回那个在洛基像前高举双臂，仿佛可以击败命运的 18 岁少年。
Paul 在采访中落泪 图源：yutube
参考来源：
1.https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36
2.https://www.sciencehistory.org/stories/magazine/the-death-of-jessee-gelsinger-20-years-later/
题图来源：文中配图-18岁的 Jesse Gelsinge 图源-WHYY
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