Sci Adv丨王玉刚/李明昌/禾立春课题组合作报道细胞节律蛋白CLOCK调控染色质重塑的表观遗传新机制|染色质|活性|王玉刚|细胞节律蛋白|胶质

细胞昼夜节律（ Circadian Rhythm ）是生命系统中最基本且高度保守的时间调控机制之一，广泛存在于从单细胞生物到高等哺乳动物的各个层级，在基因表达、代谢活动、激素分泌及细胞功能协调等过程中发挥着核心调控作用。该系统由细胞内一系列节律基因及其编码蛋白构成的转录 - 翻译反馈环路构成，其中 CLOCK 蛋白作为关键转录调控因子，在昼夜节律分子网络中占据核心地位。在染色质重塑与基因转录调控过程中， CLOCK 发挥着重要的表观遗传调节作用。深入解析 CLOCK 蛋白在染色质调控及基因表达的作用机制，对于理解细胞节律的分子基础具有重要的理论意义。

2026 年 3 月 25 日，华中科技大学同济基础医学院、华中科技大学细胞架构研究中心王玉刚教授团队、武汉大学人民医院李明昌教授团队和中国科学院精密测量科学与技术创新研究院禾立春教授团队在 Science Advances 合作发表题为 CLOCK-catalyzed histone H3K37 glutarylation suppresses H3K36 trimethylation pathways in glioblastoma 的研究论文。该研究发现了细胞节律核心蛋白 CLOCK 的组蛋白戊二酰转移酶活性，揭示了 CLOCK 通过催化组蛋白 H3 第 37 位赖氨酸戊二酰化（ H3K37glut ），改变组蛋白 H3 N 端构象干扰 SETD2 与核小体直接互作，抑制 SETD2 催化的 H3K36me3 修饰及其下游通路的功能机制。

赖氨酸乙酰化、丙酰化、琥珀酰化等类型翻译后修饰的位点鉴定、催化机制和功能意义是组蛋白修饰研究领域的重要内容。王玉刚团队在早期的工作中发现组蛋白乙酰转移酶 KAT2A 可在不同短链酰基辅酶 A 底物环境中催化不同类型组蛋白酰基化修饰的现象，解析了乙酰转移酶通过可变选择修饰底物并发挥多能酰基转移酶活性的分子基础。 CLOCK 是调控细胞生物节律的核心转录因子，也是组蛋白乙酰化转移酶家族成员，因此，关于 CLOCK 酰基转移酶活性的进一步探索，不仅有助于丰富组蛋白酰基化修饰图谱调控理论，也为解释 CLOCK 调控细胞表观遗传图谱及基因转录节律的复杂机制提供新证据，同时为探索节律相关病理生理的分子基础提供新理论。

通过系统筛选，团队发现 CLOCK 蛋白不仅具有经典的乙酰转移酶活性，还具有此前尚未报道的组蛋白戊二酰转移酶功能。 CLOCK 能直接利用戊二酰辅酶 A 为底物，催化组蛋白 H3 第 37 位赖氨酸产生戊二酰化修饰（ H3K37glut ）。在组蛋白 H3 的 N 端尾部，带负电的戊二酰化基团可与邻近的 H3H39 和 H3R40 残基发生静电作用，并在空间上向 H3P38 方向弯折，改变组蛋白 H3 的 N 端尾部构象特征，干扰组蛋白甲基转移酶 SETD2 与核小体的直接结合，降低 SETD2 在 H3K37glut 邻近区域催化组蛋白 H3 第 36 位赖氨酸的三甲基化修饰（ H3K36me3 ），下调 H3K36me3 的经典下游功能（图2）。生物节律紊乱是脑胶质母细胞瘤的重要肿瘤生物学特征。研究团队通过分析脑胶质母细胞瘤患者的临床标本，发现肿瘤组织中 CLOCK 蛋白和 H3K37glut 修饰水平较非肿瘤脑组织异常升高， H3K36me3 被显著抑制。 CLOCK-H3K37glut 机制轴的升高与脑胶质母细胞瘤患者的疾病进展显著正相关，与患者的生存期显著负相关，干预 CLOCK-H3K37glut 机制轴显著抑制小鼠模型中脑胶质母细胞瘤的生长，提示 CLOCK-H3K37glut 机制轴是生物节律紊乱促进脑胶质母细胞瘤进展的重要机制。

图 2 ： CLOCK 催化 H3K37glut 修饰及其作用机制示意图。 CLOCK 能催化组蛋白产生 H3K37glut 修饰，在胶质母细胞瘤中，细胞节律紊乱， CLOCK 表达显著升高，从而导致 H3K37glut 水平异常上调。 H3K37glut 能干扰 SETD2 与染色质的直接结合，降低 SETD2 催化的 H3K36me3 水平。 H3K36me3 水平的下降会减少其招募下游效应蛋白 DNMT3B 和 METTL3/METTL14 复合物，进而影响 DNA 甲基化和 RNA 的 m 6 A 甲基化水平。

该研究发现了CLOCK具有组蛋白戊二酰转移酶活性，系统阐明了CLOCK催化H3K37glut并调控SETD2-H3K36me3通路的分子机制，解析了H3K37glut在胶质母细胞瘤细胞增殖中的功能意义。该工作丰富了组蛋白酰基化修饰图谱，拓展了 CLOCK 调控染色质重塑的新模式，为理解生物节律紊乱在肿瘤发生与发展过程中的作用提供新证据，为相关疾病干预策略的研究提供理论新基础。