克服免疫检查点阻断耐药性！中山大学等单位合作发文：有前景的结直肠癌治疗靶点|中山大学|免疫检查点|全国肿瘤|治疗|细胞|结直肠癌|耐药性

3月30日，中山大学/南方医科大学/中山大学附属第一医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“EEPD1 Inhibition Unleashes Antitumor Immunity in Colorectal Cancer by Activating the cGAS-STING Pathway”，本研究确定了同源重组（HR）修复的守门人——（EEPD1）是这种免疫排斥的关键驱动因素。EEPD1 的下调会严重损害结直肠癌细胞的 HR 修复能力，从而在体外和体内显著抑制其增殖和转移能力。本研究阐明了通过靶向 EEPD1 使结直肠癌对抗 PD1 免疫治疗敏感的直接机制。本研究工作确立了 EEPD1 作为克服结直肠癌免疫检查点阻断耐药性的有前景的治疗靶点。

结直肠癌治疗困境：免疫抑制性TME对ICB的挑战

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因，晚期患者的预后不佳。尽管靶向治疗和免疫治疗在一定程度上改善了患者的结局，但由于肿瘤异质性大以及肿瘤微环境（TME）具有很强的免疫抑制性，其疗效往往短暂。这种 TME 的一个关键特征是免疫原性降低，表现为抗原呈递不足和 T 细胞功能受损，这给有效的免疫检查点阻断（ICB）带来了巨大障碍。

EEPD1 耗竭抑制结直肠癌的增殖和转移

为了探究 EEPD1 在结直肠癌（CRC）中的功能作用，研究人员在人类（HCT116、HT29）和小鼠（MC38、CT26）结直肠癌细胞系中建立了稳定的敲低模型，证实了在 mRNA 和蛋白质水平上均实现了有效的下调。研究人员还在 NCM460 人类正常结肠上皮细胞中建立了 EEPD1 敲低模型。尽管 EEPD1 抑制显著抑制了 NCM460 细胞在 MTT 检测中的生长，但抑制效果不如在 HCT116 结直肠癌细胞中观察到的那样明显。这种差异敏感性表明，EEPD1 靶向治疗在结直肠癌中可能具有潜在的治疗窗口。接下来，研究人员评估了 EEPD1 缺失在体内的影响。研究结果表明 EEPD1 是结直肠癌增殖和转移扩散的关键驱动因素。

靶向 EEPD1 与抗 PD-1 免疫疗法协同控制肿瘤生长

鉴于 EEPD1 的耗竭会重塑肿瘤微环境使其更有利于 T 细胞浸润，研究人员推测它会使肿瘤对 PD1 抑制剂治疗更敏感。研究人员用抗 PD1 抗体治疗了携带已建立的皮下肿瘤的小鼠。虽然抗 PD1 单药治疗对对照肿瘤的效果有限，但在 EEPD1 敲低肿瘤的小鼠中却诱导了显著且持久的肿瘤消退。两种治疗后小鼠体重均无显著变化，表明其具有良好的安全性和耐受性，支持这种联合策略在临床转化中的潜力。对这些肿瘤进行的流式细胞术分析显示，联合治疗组的 CD8+T 细胞浸润率最高，其 GZMB 和 IFN-γ 的表达水平也最高。

为了确认这些细胞的关键作用，研究人员使用抗 CD8α 抗体耗竭了 CD8+T 细胞。这种耗竭部分逆转了 EEPD1 敲低所导致的肿瘤生长抑制，证实了 CD8+T 细胞是抗肿瘤效应的关键介导者。总之，本研究结果表明，靶向 EEPD1 可克服免疫检查点阻断的耐药性，将非免疫原性肿瘤转化为对免疫介导清除高度敏感的肿瘤，为结直肠癌的联合免疫治疗提供了有力策略。