Cell Metab | 能量代谢相关的“抗抑郁密码”被破解？曹雄/赵久波团队发现抑郁治疗新靶点|介导|双歧|抑郁治疗|抗抑郁密码|曹雄|精子质量|肌酸|蛋白|血浆|赵久波

全球约 5%的人受抑郁症困扰，而在儿童与青少年中，具有亚临床抑郁症状的比例更高达17%。更值得关注的是，超过三分之二的患者未获得有效干预。目前常用的抗抑郁药大多作用于大脑中的单胺类神经递质，但往往起效缓慢，伴随一系列副作用，且复发率居高不下。而像氯胺酮这类能快速起效的药物，又因安全性问题和适用人群有限，难以普惠大众。因此，开发更安全、更有效的新型抗抑郁策略，成为精神健康领域迫在眉睫的课题。

2026年3月31 日，南方医科大学曹雄团队和赵久波团队在Cell Metabolism上发表了论文题为The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism。这项工作首次系统揭示了肠道微生物可通过调节肌酸代谢，影响抑郁症的发生与发展，并创新性地提出了“双歧杆菌 + 肌酸” 的协同治疗新策略，为对抗抑郁症开辟了一条新路径。

大脑“缺能”，或是抑郁的关键

大脑是人体能量代谢最活跃的器官之一，其正常运转离不开持续、稳定的能量供应。越来越多的证据表明，能量代谢紊乱是抑郁症的核心特征之一。患者常感到精力枯竭、食欲改变，并伴有不明原因的体重波动。影像学研究也发现，抑郁症患者大脑前额叶皮层等关键脑区的葡萄糖代谢水平显著降低，脑内线粒体功能障碍和三磷酸腺苷（ATP）失衡也与抑郁进展密切相关。近年来研究提示，外周代谢信号可参与调控中枢能量调控，维持机体代谢稳态。然而，能量代谢异常介导抑郁发生的外周 -中枢机制尚不明确。

多组学分析揭示肌酸代谢失衡

为破解这一谜题，研究团队对抑郁症患者和健康对照者的脑脊液、血浆和粪便样本进行了系统的代谢组学分析。研究发现抑郁症患者粪便中肌酸水平显著升高，而血浆和脑脊液中肌酸水平却明显降低；这一现象也在慢性社交挫败应激（ CSDS）诱导的抑郁小鼠模型中得到了验证。肌酸作为神经细胞中储存和快速供能的关键物质，其在粪便中的堆积与在血液和大脑中的缺乏，提示肠道对肌酸的吸收出现了障碍。

肠道菌群介导肌酸的抗抑郁效应

研究团队进一步探索了补充外源性肌酸是否能改善抑郁行为。结果显示，灌胃肌酸能显著减少小鼠在强迫游泳实验和悬尾实验中的不动时间，并在 CSDS模型中有效预防应激诱导的社交回避和快感缺失行为。然而，使用抗生素清除小鼠肠道菌群后，肌酸的抗抑郁效应也消失了。通过粪菌移植实验，接受抑郁症患者粪菌的小鼠同样表现出肌酸吸收障碍和抗抑郁效应缺失。以上证据表明，肠道菌群是肌酸能否发挥抗抑郁作用的重要开关。

锁定关键菌种：假长双歧杆菌、青春双歧杆菌

那么，究竟是哪种细菌在起作用？通过宏基因组测序，研究团队鉴定出假长双歧杆菌、青春双歧杆菌在抑郁症患者中显著减少，且其丰度降低与肌酸吸收受损密切相关。在无菌小鼠中定植假长双歧杆菌后，小鼠血浆中从肠道吸收的氘标记肌酸水平显著升高，表明该菌种能促进肌酸吸收。有意思的是，在使用抗生素清除小鼠肠道菌群后，补充假长双歧杆菌或青春双歧杆菌，肌酸的抗抑郁效应又回来了。进一步在CSDS抑郁小鼠中，假长双歧杆菌与肌酸联合治疗比单独使用肌酸能更有效地改善抑郁样行为，同时血浆肌酸水平也显著升高。

分子机制：双歧杆菌产生乙酸通过组蛋白乙酰化修饰影响肌酸转运体表达

双歧杆菌是如何促进肌酸吸收的呢？研究团队深入探索机制发现，假长双歧杆菌产生的乙酸是关键效应分子。假长双歧杆菌来源的乙酸通过促进肠上皮细胞组蛋白乙酰化，上调肌酸转运蛋白Slc6a8的表达。Slc6a8是介导细胞摄取肌酸的关键转运体，对肠道肌酸吸收至关重要。为证实这一点，研究团队构建了乙酸激酶（ackA）基因敲除的假长双歧杆菌株，发现其产生的乙酸显著减少，对Slc6a8的上调作用也随之消失，对肌酸吸收和抗抑郁效应的促进作用也显著减弱。

从外周到大脑：完整的调控通路

研究团队进一步证实，肠上皮细胞特异性敲除 Slc6a8后，肌酸的抗抑郁效应消失。不仅如此，脑血管内皮细胞和神经元中的Slc6a8同样不可或缺——当这些细胞中的Slc6a8被敲除后，肌酸也无法发挥抗抑郁作用。在神经元层面， Slc6a8敲除可导致线粒体功能受损，表现为氧消耗率下降、ATP生成减少；同时，前额叶皮层锥体神经元的兴奋性降低、微小兴奋性突触后电流频率减少，钙离子活动也减弱。这些结果揭示了神经元肌酸缺乏如何影响能量代谢和神经生理功能，最终导致抑郁样行为。

临床研究：肌酸 +双歧杆菌联合治疗前景可期

最后，研究团队开展了一项研究者发起的临床研究（I IT ），评估肌酸-双歧杆菌联合治疗在抑郁症患者中的效果。在健康成年人中，联合补充青春双歧杆菌（ B. adolescentis，一种已商用、安全性高的菌株）和肌酸28天后，血浆肌酸水平的提升显著高于单独补充肌酸组。在抑郁症患者中，在原有SSRI药物治疗基础上，联合补充青春双歧杆菌和肌酸28天后，患者的汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分改善程度显著优于安慰剂组，且其血液肌酸水平同步升高。这初步证明了“ 肌酸+ 益生菌 ”联合策略在人体中的有效性和可行性。

这项研究首次完整勾勒出“肠道关键菌-肌酸吸收-大脑能量代谢” 这条影响抑郁症的全新轴线，为理解肠-脑互动提供了全新框架。更重要的是，研究验证了肌酸 - 双歧杆菌联合治疗的临床可行性。由于双歧杆菌和肌酸均为人体天然所有，且已有长期安全使用的历史，这种基于“ 供能+ 补菌 ”的联合策略，有望发展为一种副作用小、适用人群广（包括青少年）的新型抗抑郁干预方案。研究团队表示，下一步将开展大规模临床试验，推动这一原创性发现早日惠及受抑郁困扰的人们。