Cell Discovery | 锌-π互作：屈前辉团队合作揭示锌离子激活人源ZAC通道的新颖机制|ER(关西杰尼斯8单曲)|受体|复合物|屈前辉|选择性|配体|锌离子

锌离子（Zn 2+ ）是人体内含量第二丰富的过渡金属离子，在细胞生长、增殖以及神经调节等多种生理过程中发挥重要作用。在特定脑区，突触释放的锌离子通过调控多种配体门控与电压门控离子通道，对维持正常的神经元回路功能起着重要作用，其稳态失衡与帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫等多种神经系统疾病密切相关。 Cys-环受体（CLR）超家族是一类五聚体配体门控离子通道，介导乙酰胆碱、5-羟色胺、GABA和甘氨酸等经典神经递质的快速突触传递。锌激活通道（ZAC）是CLR超家族中一个独特且尚未被充分研究的成员，与其他家族成员序列同源性较低（<20%），生理和病理意义尚不明确。ZAC 蛋白可分布于人胎儿期大脑、脊髓、胰腺、胎盘等部位，在成年个体中则集中表达于参与认知、意识和情绪等功能的海马区、纹状体、杏仁核及丘脑。由于ZAC 在大鼠、小鼠模式动物中不表达，限制了对其的生物学功能研究。针对常见的锌配位残基（如组氨酸、半胱氨酸、谷氨酸和天冬氨酸）进行的广泛突变，未能显著影响Z n 2+ 诱导的ZAC信号传导。因此，ZAC如何受Zn 2+ 调控的机制仍不清晰。

202 6 年3月31日，复旦大学生物医学研究院/附属眼耳鼻喉科医院屈前辉课题组与哥本哈根大学Anders A. Jensen教授、中科院物理所朱洪涛研究员合作，在Cell Discovery上发表了题为Structural basis of human zinc-activated channel (ZAC) signaling and modulation的研究论文，首次系统解析了人源ZAC在静息、锌离子激活及小分子抑制状态下的高分辨率结构，为理解这一非典型CLR受体的功能奠定了重要基础。

研究团队通过冷冻电镜技术，成功捕捉ZAC在无配体、部分及完全锌离子结合状态下的三维结构，并进一步解析其与两种拮抗剂结合的复合物结构。研究发现， ZAC亚基胞外结构域界面氨基酸Phe67、Arg88、Tyr176和Glu194可预形成一个弱相互作用网络，而Zn 2+ 通过与芳香残基Phe67和Tyr176 形成“阳离子-π”作用，增强ZAC通道的电导性。电生理功能实验表明，破坏该相互作用显著阻断锌离子对ZAC的激活程度（图1）。同时F67W、Y176W突变体保留对Zn 2+ 响应效果，揭示了该作用网络中芳香残基的可替代性。