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南京医科大学药学院韩峰课题组与基础医学院合作团队揭示内侧缰核介导焦虑情绪发生的新机制 PPS
南京医科大学药学院韩峰教授课题组联合南京医科大学基础医学院卢应梅教授、美国芝加哥大学徐宇君教授在Neuron杂志上发表了题为“Molecular brake on firing pattern transitions in MHbChAT neurons to mediate nicotine withdrawal-induced anxiety”的研究成果。该研究以内侧缰核为切入点，围绕焦虑障碍的电生理与分子机制开展系统研究。研究发现，内侧缰核腹侧区域乙酰胆碱能（vMHbChAT）神经元的放电模式发生显著转变，这一变化在焦虑行为的产生中发挥关键作用。进一步机制研究表明，RNA结合蛋白Pum1通过调控T型钙通道Cav3.1的表达，参与调节神经元放电模式，从而介导焦虑情绪的发生。该研究从神经元放电模式的角度深化了对焦虑发生机制的认识，并为靶向神经电活动调控的精准干预策略提供了新的理论依据和潜在靶点。
焦虑症（anxiety disorders）是一类以过度且持续的焦虑、恐惧及情绪调节异常为主要特征的精神疾病。焦虑症患者通常需要长期服药，但现有的药物——基于GABA受体激动机制的苯二氮䓬类等药物，存在临床局限性。这类药物虽然起效快，但因其作用靶点广泛分布于全脑，不可避免地激活其他脑区的受体，从而引发共济失调等副作用。更为严峻的是，长期使用会导致患者产生耐受性和药物依赖。由此，阐明焦虑障碍发生的新病理机制，鉴定并验证具有高成药性的新靶点，开发新型先导化合物，是满足临床需求的当务之急。
研究团队结合在体电生理与离体膜片钳记录发现，生理状态下vMHbChAT神经元以强直放电为主；而在焦虑状态下，这些神经元簇状放电显著增强。进一步通过光遗传学诱导簇状放电，可显著加重小鼠焦虑样行为。提示vMHbChAT神经元放电模式的改变是驱动焦虑情绪的重要神经基础。
在电生理机制层面，转录组测序联合电生理记录结果显示，焦虑状态下T型电压依赖性钙通道Cav3.1在内侧缰核中表达上调，并伴随T型钙通道电流增强，从而促进神经元进入簇状放电状态。靶向vMHbChAT神经元Cav3.1特异性敲低可有效减少簇状放电并缓解焦虑样行为，表明T型钙通道Cav3.1在该过程中的关键作用。在分子机制层面，进一步的转录组学分析提示RNA结合蛋白Pum1可能参与调控Cav3.1介导的焦虑相关过程。研究发现，Pum1可通过其保守的Pumilio同源结构域识别并结合Cav3.1的mRNA并促进其降解，从而抑制Cav3.1表达。而焦虑状态下Pum1的降低解除对Cav3.1的抑制，导致其表达升高，进而增强簇状放电并促进焦虑行为的发生。而在焦虑状态下靶向vMHbChAT神经元过表达Pum1可通过降低Cav3.1水平，减少异常簇状放电，并显著缓解焦虑样行为。
该研究将焦虑的病理机制锚定于“神经元放电模式”这一更基础的神经动力学层面，并首次揭示了Pum1–Cav3.1分子轴在其中的核心调控作用。这一原创发现不仅突破了传统“神经递质失衡”理论的局限，更为抗焦虑创新药物的研发开辟了全新的靶标定位——从“化学信号调节”走向“电生理节律修复”。未来，以Cav3.1通道和Pum1蛋白为代表的新型靶点，有望催生具备“高效、低毒”特征的新一代抗焦虑药物，为临床患者提供更安全有效的治疗选择，同时为中国在精神神经类药物领域的原始创新提供重要的靶标储备。
该研究的通讯作者为南京医科大学药学院韩峰教授、基础医学院卢应梅教授和美国芝加哥大学徐宇君教授。该项目得到国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金国际（地区）合作研究项目和国家重点研发计划“科技创新2030—重大项目”等项目资助。
原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00126-1
美编排版：童文静
文章审核：宋抒昊 童文静 罗琪
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