TCE火爆的不能再火爆了，但内卷主要集中在血液瘤和自免的CD19、BCMA、CD20这些老牌靶点上！
基于TCE已经在多个临床中证明了自己的实力，那下一步的立项策略和机会点是什么？
既不能太激进，也不能太保守，胖猫梳理了几个逻辑并找到了几家在这个方向上已经开始做早期探索的对标公司。看看这些药企在打什么小算盘？
1、告别老三样，深挖新靶点
当CD19、BCMA、CD20这些B细胞表面的当红炸子鸡已被玩得滚瓜烂熟，甚至都审美疲劳了。
TCEs靶点的下一块肥肉在哪？藏得更深、更刁钻的非典型靶点有哪些？
Clasp Therapeutics的pHLAre平台和Crossbow Therapeutics的T-Bolt分子，就瞄准了胞内靶点，识别通过HLA分子呈递到细胞表面的分子碎片肽段-HLA复合物。
图注：Clasp Therapeutics
图注：Crossbow Therapeutics的T-Bolt
那些藏在细胞内部、能通过HLA呈递的肿瘤特异性肽段，肯定是未来出爆点的地方。
这就要求技术平台不仅要懂细胞表面抗原，更要深入研究肿瘤基因组学、蛋白组学和抗原呈递机制，找到那些真正独一无二的靶点。
除此外，还有公司在探索一些不像 CD19那么大众的 表面靶点！
Adaptin Bio的EGFRvIII就是个好例子。它不是泛泛地抓所有EGFR，而是专门挑胶质母细胞瘤特有的EGFRvIII突变型。这种独一份的靶点，能最大程度保证TCEs只攻击癌细胞，不伤及无辜。
NovalGen的ROR1也类似。这个靶点在某些血癌和实体瘤中高表达，但在正常组织中很少见，也是一个值得深入挖掘的精准靶点。
所以靶点不再求多，而是求精和独！
选择在特定病理细胞中特异性高表达、在正常细胞中表达极低的靶点，甚至某个基因突变产生的特定抗原，是未来TCEs立项的重要方向。
2、TCEs的精巧设计，不当野蛮人
早期TCEs就像愣头青，一上来就硬拉着T细胞去打架，结果经常误伤友军，搞出细胞因子风暴CRS。
所以大家学聪明了，开始在分子设计上玩高级定制。
Janux Therapeutics的TRACTr平台就是个典型。它的TCEs在体内溜达的时候是休眠状态，不主动惹事。
只有进入肿瘤微环境，遇到特定暗号比如肿瘤特有的酶，TCE才会被激活，露出攻击模式，开始召唤T细胞。
就像给TCE装了智能导航，只有到目的地才解锁攻击模式，大大降低了误伤风险。
NovalGen的AutoRegulation平台更绝，它给TCEs加了一个自限系统。
TCE在激活T细胞同时，还能自己踩刹车，不让T细胞兴奋过头，引起过度免疫反应。TCE自带智能芯片，根据战场情况自动调节火力大小，确保消灭敌人不伤及平民。
TCEs不再简单牵线搭桥，通过条件激活或内源调控，实现更高安全性，从野蛮人变成精准外科医生。
另一点，现在大家开始玩组队。CDR-Life的M-gager平台是三特异性分子，除了抓住靶细胞和T细胞的CD3，还能同时结合T细胞上的其他靶点（比如共刺激分子），或同时抓肿瘤细胞的两个靶点。
所以TCEs的设计将越来越复杂，从简单的双向奔赴到多点协同。通过多特异性设计，不仅能增强T细胞激活效率，还能克服肿瘤异质性，或更精细地调控免疫反应。
3、药物递送的乾坤大挪移
再好的药，送不到位也白搭。对TCEs来说，如何精准高效地抵达病灶是个大学问。
Adaptin Bio的BRiTE平台，就专门研究怎么给TCEs办一张通行证，让它们能穿过守卫森严的血脑屏障。
这不光是对TCEs分子结构的改造，更是在研究如何利用或欺骗BBB的转运机制。
对于CNS疾病，TCEs的立项必须把BBB渗透作为核心技术指标。新的分子穿梭机制，或设计能通过特定受体转运的TCEs将是关键。
除此外实体瘤内部环境复杂，基质多、血管少、压力高，就像个地雷阵，TCEs进去很容易被困住或失效。
所以针对实体瘤的TCEs，需要深入研究如何优化分子大小、电荷、亲疏水性等物理化学性质，以提高其在肿瘤间质中的扩散能力；或者探索与肿瘤微环境中的特定基质成分相互作用，来引导药物聚集。
欢迎扫码加入胖猫的知识星球，和胖猫进行进一步链接！
热门跟贴