1、Science发文｜快速锁定疾病靶点，西湖大学团队为“下一代药物”开路
北京时间2026年4月3日，西湖大学党波波、周挺团队在Science发表题为“A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs”的研究成果。
凌晨的实验室里，成功的喜悦正悄悄传递。
六年前，党波波提交“高风险”课题申报的时候，并没有把握能做成这件事。
他擅长运用化学手段开发针对蛋白靶点的大分子药物，但当他决定把青霉素、阿司匹林这些经典“共价小分子药”的概念，用化学手段“嫁接”到蛋白药物上的那一刻起，他便带着团队走向了一片“无人区”。
没有数据支撑，缺乏先例可循，前路是否通畅，无人知晓。
党波波决定放手一试。在西湖，他既有充足的时间，也有充分的跨学科条件，将这个从博后期间就一直想做却没机会做的事付诸实践。
在今天凌晨发表的这篇Science文章里，团队成员构建了一套快速工程化共价蛋白药物的高通量筛选平台，创造性地融合蛋白质工程与化学生物学策略，成功解决了蛋白药物“代谢快”与共价反应“速度慢”的动力学矛盾，为共价蛋白药物的设计提供了新的技术路线。
“共价蛋白药物”，是一种什么样的药？它和我们熟知的药有什么不一样？或者我们换一种问法：
“共价蛋白药物”之“险峰”，险在哪？新在哪？
Science上线截图
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3081
1
困境：被“时间”截胡的精准
我们先来玩一场文字游戏——认识一下，共价药物和蛋白药物。
青霉素和阿司匹林，都属于“共价药物”，更确切地说，叫“共价小分子药物”。它们分子量小、穿透力强，能钻进细胞内部，还能与致病靶点直接“锁死”，形成一种不可逆的共价键。但也正是因为“小”，这种药容易“脱靶”误伤导致副作用，对于较大的、表面平滑的靶点便束手无策。
再来看蛋白药物。
它们体积更大，因此识别靶点像钥匙配锁般精准，因此安全性相对较高，副作用相对较小。但相比共价药物的直接“锁死”，普通的蛋白药物更像“握手”，一松手药效就打折，对于半衰期短的蛋白药物，为了维持药效，往往需要频繁注射药物，比如糖尿病患者要打的胰岛素。
一个锁得牢，却不够准；一个认得准，却留不住。
有没有一种药，既能像蛋白药物一样精准安全，又能像共价药物一样持续锁定——这是党波波团队想要回答的，也是近年来蛋白药物领域发展的一个前沿方向。
但在共价蛋白药物研发的微观世界里，存在着一道残酷的“时间鸿沟”。
药物与靶点之间的共价反应需要时间，而共价蛋白药物由于较小的分子量，在体内的停留时间太短，矛盾由此爆发：药物“跑”得太快，而化学反应“动”得太慢，就像试图用慢干的胶水，去粘住飞奔的运动员，共价反应还没完成，药物便已被代谢清除，只留下一场徒劳的追逐。
快速反应共价蛋白的设计原理
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破局：在细胞表面设计一场“淘汰赛”
如何填补这道残酷的“时间鸿沟”？
共价药物的化学反应之所以慢，是因为所选取的化学反应基团本身活性非常低，以确保碰见靶点之前的稳定性，并降低脱靶副作用。
然而化学反应不仅仅由其本底反应活性决定，也和反应基团摆的姿势以及周围环境密切相关。团队通过精确设计蛋白药物的骨架结构，将化学反应基团固定成不同的姿态，一旦遇到致病靶点，具有合适姿态的药物会直接触发共价结合。他们称之为化学反应基团的“预组织”。
试管底部不足1毫升的溶液里，有多个不同的化学反应基团和数百万种不同的蛋白骨架，可以“预组织”出数以亿计的候选“药”。这当中，哪个化学反应基团的角度与位置，是最利于共价反应发生的呢？
沙里淘金。团队搭建了一套基于酵母表面展示的超级筛选系统，组织了一轮又一轮基于反应速率的“淘汰赛”——他们利用流式技术，设定了极短的时间窗口，只有那些最快完成共价反应的“预组织”能笑到最后，有望成为共价蛋白药物。
好比一把已经对准了角度的“超级钥匙”，在接触锁孔的瞬间，无需任何调整，“咔嚓”一声，瞬时锁定。
物竞天择，适者生存，是自然界漫长的演化。党波波团队的策略，更像是在细胞表面设计了一场“加速版”的演化，且演化的方向由科学家决定。
实验数据显示，通过这种策略，蛋白药物的共价结合速率提升了约100倍，意味着他们成功跨越了“时间鸿沟”，即便药物在体内停留时间极短，也足以在消失殆尽之前牢牢锁住靶点，精准与长效兼得。
基于酵母展示的快速反应共价蛋白筛选流程
3
验证：能“踩刹车”，也能“踩油门”
至此，“共价蛋白药物”（试管版）跑通了。
如果面对真实而具体的致病靶点呢？它们的实战效果如何？党波波团队做了三个实验。
先是开发出拮抗蛋白IB101，给肿瘤“踩刹车”。在小鼠肿瘤模型中，与传统抗体药物相比，IB101 能在极短时间内，与免疫检查点PD-L1形成不可逆的共价键，实现更长效的阻断，展现出显著的抗肿瘤活性。
朝着反方向，团队又设计出共价化IL-18细胞因子IB201，可以理解为给抗肿瘤免疫反应“踩油门”。体内实验表明，IB201在多个肿瘤模型中疗效显著，且未观察到明显的系统毒性，展现出良好的安全性潜力。
再试试抗病毒的效果。
团队利用化学修饰手段，开发出针对新冠病毒受体结合结构域的共价抑制蛋白，能与病毒的关键靶点形成稳定的共价结合，实现长效的病毒中和效果。
三个案例共同指向一个结论：党波波团队的这一突破，建立了一种通用的共价蛋白工程化策略，为共价蛋白药物的发展注入关键动力，也让一些原本难以成药的蛋白分子，因能够快速锁定靶点而获得新的成药可能。
科研之路从未平坦。
因为“高风险”，一开始，只有一个很小的团队为之努力。
起初的2020年，与党波波一同站在起点上的，是他用这个高风险梦想“忽悠”来的助理研究员李恬。作为团队最早的拓荒者，她调动起扎实的化学生物学根基与深厚的分子生物学储备，独自扛起了从 0 到 1 的破冰重任。
几个月后，2020级博士生范琼轩加入，带来电化学和结构生物学的视角；随后，博士生梅家豪来了，他曾学过固有免疫与细胞生物学，完善了团队的能力版图。
这只是探索的第一步，也是至为关键的一步。
面对未来，这支团队充满信心。他们将继续投身化学与生物编织而成的微观世界，迈向生命奥秘的更深处，去攻克更多的难点，去寻找更多的可能性。
研究团队合影
（一排左起：范琼轩、李恬；二排左起：梅家豪、党波波、周挺）
西湖大学博士生范琼轩、博士生梅家豪、副研究员李恬、博士后臧传龙、博士生李梦娇、科研助理汤静为第一作者，西湖大学党波波研究员、周挺研究员和党波波实验室副研究员李恬为本文通讯作者。
我们感谢西湖大学生物医学实验中心质谱与代谢平台、冷冻电镜平台、高通量平台、流式平台、超算中心、实验动物中心，以及西湖大学分子科学公共实验平台的支持。我们诚挚感谢黄晶研究员在动力学模拟方面给予的专业指导。感谢浙江大学杨兵教授在质谱检测实验中提供的技术支持与协助。感谢曹龙兴研究员在蛋白质改造过程中分享的宝贵经验与帮助。此外，亦对吴旭冬研究员在结构测定工作中所提供的支持表示衷心感谢。同时，衷心感谢西湖大学各公共平台的全方位支撑，为研究高效开展奠定了坚实基础。
本研究获得了浙江省“领雁计划”研发项目、国家自然科学基金、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）、西湖大学未来产业研究中心以及西湖教育基金会的资助。
现代生物医学研究日益复杂，学科交叉往往能给生物医学研究注入新的活力，开辟新的方向。目前党波波团队围绕蛋白质工程，综合运用蛋白质化学全合成，蛋白质设计，高通量蛋白质筛选等方法从事以下方向研究：
1. 开发蛋白质研究的新型技术手段：包括蛋白质特定位点偶联、修饰以及新型蛋白质合成方法
2. 针对重要靶点蛋白，探索开发多肽、蛋白、蛋白-小分子偶联物等新型蛋白质药物形式
3. 多肽、蛋白质药物口服递送方法研究
4. 新型蛋白质测序技术开发
实验室长期招聘分子生物学，化学方向的博士后、研究助理，每年也通过生命科学学院生物学学科或者理学院化学学科招收博士研究生，真诚期待您的加入！
联系邮箱：
dangbobo@westlake.edu.cn
2、Nature报道丨西湖大学团队泛基因组“拼装”方法新突破，发现人类13%未知序列
人类基因组，好比一张由基因拼成的“生命地图”。
在过去二十余年里，许多科学家手里拿的其实是一张“简化版”的地图。这张图虽然能发挥作用，却遗漏了太多细节……
北京时间4月1日晚23时，西湖大学振星教授杨剑团队与合作者在Nature上发表最新研究成果。他们创新性地开发了基于泛基因组的联合组装（PIGA）方法，成功构建了千人泛基因组，极大突破了既往泛基因组样本量的上限。
简单来讲，他们发明了一套全新的基因组序列“拼装”方法，打破了过往技术枷锁并大幅度降低成本，能组装出上千人的基因组序列。利用这套新方法，他们还破译了人类基因组中的“暗物质”，提升了我们对复杂遗传变异及其功能的认知。
这一基因组探索新工具，为人类健康研究和疾病精准诊断提供了坚实的基础。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y
杨剑团队合影
01
基因组，指的是生物体内所有DNA序列的完整集合，在这张“地图”上，包含了构建和维持生命所需的全部遗传信息。
自2003年人类基因组计划完成以来，在许多研究中，科学家们一直在使用单一参考基因组作为研究标准。你可以把它想象成一张做研究的“标准地图”。
然而，这张地图存在巨大缺陷——我们以为我们知道了“全部”，但并非如此——它本质上是一张“单人的地图”，存在大量“盲区”，即便后续进行了填补，也不改“千疮百孔”的底子。
人类个体的遗传背景，实际千差万别。用一张“标准地图”去导航，会发现很多“路”对不上，还有许多查不到的“未知区域”。
为了解决这样的困境，“泛基因组”诞生了。它指的是一个物种内所有个体基因组的总和，不仅包含很多人共有的基因，还囊括了部分个体特有的基因。
理论上，把大家的基因“加在一起”，就能拼出这个物种的完整遗传“地图”。
这听起来简单，做起来却成本高昂。目前，国际上的泛基因组研究样本量极小，仅为几十到百人左右。这是因为，要获得高质量的基因组数据，需要昂贵的第三代基因测序技术（即长读长测序技术），测一个人的成本就不低。
2020年，杨剑告别了工作了多年的澳大利亚昆士兰大学，加入西湖大学，组建统计遗传学实验室。
做方法，一直是杨剑实验室所长。过去几年，他们一直致力于统计遗传学、基因组学以及人类复杂性状大数据分析的方法学研究，用计算机算法、数学模型和大数据技术，将复杂的生物数据（如基因序列）转化为可理解的科学规律。
他们所开发的GCTA-GREML、SMR、gsMap等分析方法已被广泛应用。就比如同样曾被Nature报道的gsMap，能够精准定位与精神分裂症、抑郁症等复杂脑疾病相关的细胞位置。（详见新闻：）
初到西湖大学，伴随段忠取博士的加盟，团队便将目光投向了“泛基因组”这个很有挑战性的课题：能否开发一套方法，让更细致、更精准的基因组“地图”，成为可能？并且样本人数要尽可能大，成本却要尽可能低。
这样“高性价比”的方案，存在吗？
02
2021年，博士生王逸飞加入了杨剑课题组。
在一次实验室的头脑风暴中，他们提出了一种全新的思路：既然“长读长”（三代测序技术）过于昂贵，那能否将它与“短读长”（即二代测序技术，相较便宜，高通量、一次能读取成千上万的短DNA片段）混合使用？
在这个计算生物学的实验室，分析方法，再一次成为了他们突破瓶颈的“利器”。
略过数年摸索的曲折不谈，总之，团队最终提出了一套基于泛基因组的联合组装（PIGA）方法（图1）。该方法充分利用高性价比的混合测序策略（包含中等深度的短读长和长读长测序），实现了对大规模人群二倍体基因组的联合组装。
短读长，看细节，保证准确；长读长，搭骨架，确保在整个“地图”中的定位精准。这就像是用“高清局部特写”（短读长）配合“广角全景图”（长读长）给基因组“拍照”，既保证了画面的准确度、清晰度，又大幅降低了拍摄成本。
这种新方法，不仅显著降低了测序成本（比对传统测序和组装策略，单个样本的测序成本降低了数倍），还有效解决了先前基因组在组装过程中的技术难题，为未来全球大规模人群泛基因组和其他物种泛基因组研究提供了新的技术路径。
图1.基于泛基因组的联合组装流程
由此，杨剑团队与合作团队联手，成功构建了目前全球最大的人类泛基因组，包含1116个二倍体基因组的泛基因组，平均质量值QV达46。这意味着，他们成功组装了上千人的基因组高质量“全景地图”，错误率低至约五万分之一（一个人的基因组包含约30亿个碱基对；这套方法生成的基因组序列中，平均每读取5万个碱基对，才会出现1个错误）。
03
将泛基因组的样本量一口气扩展到千人级别，绝不仅仅是为了打破一项技术纪录。
“大样本量泛基因组可以极大地赋能罕见病诊断，尤其是针对那些之前未知的复杂变异，”杨剑解释道，“只有样本量足够大，我们才能准确估计某个复杂变异在人群中的频率。这能帮助我们判断，它究竟是人群中普遍存在的正常差异，还是极少数人才携带的潜在致病突变。其次，许多关键的复杂变异发生概率极低，如果像过去那样只有几十人的小样本，这些变异极大概率会成为‘漏网之鱼’；只有将样本规模扩大到千人级别，我们才能真正把它们打捞上来。”
那么，借由这把探索基因组的“新利器”，研究团队究竟在庞大的遗传信息中打捞到了什么？
他们比对发现，原来的“标准地图”竟然漏掉了超过4亿碱基对的未知序列（即非参考序列）！这相当于人类基因组总大小的13%。也就是说，人类基因组有超过十分之一的内容，一直是“盲区”。
这些新序列，在发挥什么作用？研究团队运用多组学方法，在其中发现了2620万碱基对的功能基因及其潜在调控元件：它们不仅能指导蛋白质合成，还有可能控制着基因何时、何地、以何种强度表达。
杨剑团队长期关注人类基因组在群体内和群体间的变异，这次，他们绘制了一套迄今为止最详尽的遗传变异图谱。该图谱不仅包含了3540万个小变异，还破译了大量难以检测的复杂变异，包括结构变异（SVs）、串联重复序列（TRs），以及嵌套变异，等等。
这就好比以前的地图上根本没有标注的“隐藏街区”，现在我们不仅把这些街区找了回来，连里面错综复杂的每一条“小巷子”都标得一清二楚。
乘胜追击，团队精准看清了与一些遗传性疾病息息相关的变异（图2），包括成功锁定了3256个能直接操控基因“开关”与“强度”的关键复杂变异（图3）。换句话说，这些变异指挥着哪些基因该工作，以及该以多大的强度去工作。
这些新发现，为未来复杂变异的遗传诊断提供了重要参考。
图2.HP -HPR 基因簇图形泛基因组、结构变异及其相关复杂性状
图3.泛变异eQTL分析及与嵌套变异关联的基因表达
现在，我们终于能够书写生命更完整的基因组“百科全书”。
“这项研究极大地深化了我们对复杂遗传变异及其功能的认知，彰显了基于大规模基因组组装的分析方法在填补传统测序研究空白方面的巨大潜力，为人类健康研究和其他物种泛基因组研究提供了新范式。”杨剑说。
或许，在不久的将来，这套组装基因组的新方法，也将成为科学家们破解人类疾病密码、实现精准医疗的关键利器。
西湖大学生命科学学院博士研究生王逸飞、助理研究员段忠取博士为本文的共同第一作者，杨剑教授为最后通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划项目以及新基石科学基金会的经费支持。同时感谢西湖大学高性能计算中心对本研究的大力支持。
段忠取、王逸飞、杨剑（从左至右）
杨剑课题组简介与招聘信息
杨剑教授课题组致力于开发统计遗传学与生物信息学方法，通过深度解析大规模人群队列的基因组及多组学数据，揭示复杂疾病的遗传架构与分子机制，进而将这些发现转化为疾病诊断、药物靶点预测及精准治疗的新策略。课题组长期招收具有相关专业背景的博士研究生、博士后和研究系列人员，欢迎有兴趣的青年学者加入！
杨剑团队网站：
https://yanglab.westlake.edu.cn/
3、Nature！“十五五”首篇！福州大学李福山教授团队发表研究成果
福州大学物理与信息工程学院李福山教授团队在超高分辨率量子点显示领域开展研究并取得重大进展。4月2日，该团队在国际顶级学术期刊Nature在线发表题为“Nanoscaletransfer-printed full-colourultrahigh-resolution quantum dot LEDs”（《纳米转印实现全彩超高分辨量子点发光二极管》）的研究论文。福州大学物理与信息工程学院青年教师林立华为第一作者，李福山教授为通讯作者，这是福州大学信息类学科首次以第一单位在Nature发表研究成果。
图案化RGB QD器件的光电性能和有源矩阵驱动演示
随着增强现实（AR）和虚拟现实（VR）技术的快速发展，显示系统正朝着超高分辨率、高色彩还原度及长寿命方向演进。其中，实现像素密度超过10000PPI的“视网膜级”显示被认为是关键目标。然而，当像素尺寸缩小至微米乃至纳米尺度时，传统制备方法面临图案精度不足、颜色串扰严重以及器件效率与稳定性显著下降等问题，成为制约高端显示技术发展的核心瓶颈。
针对上述难题，研究团队从纳米制造工艺与器件物理机制两个层面开展系统性研究。在工艺方面，创新性构建了“硬质纳米压印—整体倒置转印”技术体系，通过引入可重复使用的高精度硅模板，实现了红、绿、蓝量子点像素阵列在纳米尺度上的高保真复制；同时提出“双作用力”调控策略，使量子点在微纳像素中实现致密均匀排布，从而显著提升发光均匀性与器件性能。此外，团队设计了新型保护层结构，有效避免材料残留与颜色串扰，实现了高纯度、高一致性的全彩像素阵列构建。
在此基础上，研究进一步在物理机制层面取得重要进展。团队首次系统揭示了纳米尺度像素结构中电场分布不均匀这一关键限制因素，发现像素边缘区域存在显著的电场集中效应，从而引发能量损失与器件性能衰减。基于上述发现，研究提出通过引入纳米级氧化钛材料调控器件内部介电特性，实现电场分布均匀化，从而从根本上提升器件效率与稳定性。
得益于工艺与机制的协同优化，研究团队还成功实现了高性能全彩量子点发光器件。其中，红光器件外量子效率达到26.1%，工作寿命超过6万小时；绿光与蓝光器件性能显著提升。红绿蓝像素化白光器件效率达到10.1%，刷新了高分辨率量子点显示的性能纪录。进一步地，团队将该技术与集成电路相结合，成功制备出可独立驱动像素的主动矩阵显示原型，验证了其在实际显示系统中的应用潜力。
该研究在超高分辨率量子点显示的制造工艺与器件物理机制方面实现了系统性突破，不仅解决了纳米尺度下高质量图案构建与性能退化的关键问题，还建立了“结构设计—电场调控—性能提升”的内在关联，为新一代近眼显示技术提供了重要理论基础与技术支撑。
该篇论文是福州大学“十五五”开局之年发表的首篇CNS主刊论文。“十四五”以来，我校教师以第一作者（含共同第一作者）或通讯作者发表CNS主刊论文累计已达11篇。站在“十五五”开局新起点，福州大学将持续对标国家强化原始创新与关键核心技术攻关部署，深耕基础研究，锻造战略科技力量，勇担高水平科技自立自强时代使命，力争产出更多引领性原创重大成果，以“福大之为”服务“国之大者”。
4、极简主义！复旦团队Nature发表“造物”新范式
如何用最“简单”的规则，搭建出最“复杂”的微观结构？ 这是材料科学领域的一个核心挑战。复旦大学物理学系、 应用表面物理全国重点实验室谭鹏教授与合作者于北京时间2026年4月1日晚间，以“Dual-symmetry-guided assembly of complex lattice”为题，在《自然》（Nature）联合发表研究成果，提出一种全新的 “对偶对称性引导（Dual-symmetry-guided，DSG）”设计范式。这一发现打破了 “复杂材料组装必须依赖复杂基元”的传统认知，为利用多种物理和化学技术手段制备光子晶体、超导材料等 复杂对称性材料与器件提供了新的思路。
DSG策略以及在二维胶体实验和分子动力学模拟中的实现。图片展示了9种阿基米德晶格和三种准晶格，其结构由3，4，6，8，10，12旋转对称单元按特定顺序组装而成，表现出复杂精巧的全局对称性和多尺度结构特性。
研究团队跳出了“用复杂相互作用构筑复杂结构”的传统路径，从数学与物理的深层几何对称性中汲取灵感，提出了一种“化繁为简”的“对偶对称性引导（DSG）”新范式。这一新范式在结合光镊技术的二维胶体实验和分子动力学模拟中均得到了验证。团队不仅成功实现了9种复杂阿基米德晶格的自组装，还将该方法推广到了具有8、10、12重旋转对称性的二维非周期准晶结构中，证明了DSG策略的有效性和普适性。
“我们的成果为复杂晶格材料的制备提供了一种全新的设计思路。”论文共同第一作者、博士生孙雯思总结，“通过这一架构，研究人员可以更高效地设计衬底，从而引导目标结构的生成。这不仅降低了复杂晶格结构的制备难度，也显著提高了结构质量。因此，该方法在二维材料、胶体体系、原子分子体系等领域具有广泛的应用前景。”
谭鹏课题组合影
复旦大学物理学系、应用表面物理全国重点实验室谭鹏教授，东京大学Hajime Tanaka教授与南京大学马余强院士为论文共同通讯作者。复旦大学物理学系博士后方煌、博士毕业生李晓天、博士生孙雯思为论文的共同第一作者。复旦大学黄吉平教授，博士生王承鑫、陈诺和本科毕业生甘依宁共同参与。本研究工作得到了国家自然科学基金委员会、中国载人航天工程、上海市教育委员会、上海市科学技术委员会、江苏省自然科学基金委员会及日本学术振兴会的资助与支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10364-3
来源：西湖大学、福州大学、复旦大学
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