阿尔茨海默病作为全球最常见的神经退行性疾病，至今缺乏能够逆转病程的有效治疗手段。近年来，基于啮齿类动物的研究发现，40 赫兹的物理刺激能够诱发脑内 γ 振荡，并减少 β-淀粉样蛋白沉积，从而被提出作为一种极具潜力的非侵入性治疗策略。然而，啮齿类与人类在脑结构、功能以及病理发生机制上存在巨大差异 —— 小鼠不会自然发生阿尔茨海默病，且多数基于转基因小鼠的药物研发最终在临床试验中折戟。因此，40 赫兹刺激是否能在与人类更为接近的非人灵长类大脑中发挥同样效应，成为其临床转化前必须回答的关键问题。
近期，中国科学院昆明动物研究所研究团队在PNAS上发表文章，研究对 9 只老年恒河猴（26 至 31 岁，相当于人类 70 岁以上）开展了首次 40 赫兹听觉刺激的干预研究。研究发现 40 赫兹听觉刺激能快速且持久地将脑脊液中 β-淀粉样蛋白水平提升两倍以上，仅 7 天刺激就能让猴脑脊液中致命单白 Aβ 水平激增 200% 以上，并持续超过 5 周，为非侵入性治疗阿尔茨海默病的方法提供了关键的转化医学证据。
图 1：文章来源（PNAS）
鉴于临床实践中脑脊液中 β-淀粉样蛋白与 Tau 的浓度与脑实质内相应病理改变高度相关，研究者通过监测脑脊液中这两种标志物的动态变化，以最小侵入性的方式评估刺激对阿尔茨海默病病理的影响。研究结果显示，连续 7 天的 40 赫兹听觉刺激在老年猴中引发了脑脊液中 β-淀粉样蛋白水平超过 200% 的快速且显著升高，其中 Aβ42 升高至基线的 205.61%，Aβ40 升高至 201.00%，而随机频率刺激及无刺激对照组均未出现此变化，证实了该效应的频率特异性。
图 2：本研究的实验设计思路
更为重要的是，这一效应展现出前所未有的持久性。在刺激停止后，脑脊液中升高的 β-淀粉样蛋白水平持续维持超过 5 周，直至实验终点第 49 天仍显著高于基线水平。这一长期效应在既往任何啮齿类研究中均未见报道，提示灵长类与啮齿类在 β-淀粉样蛋白代谢动力学上存在根本性差异。与此形成鲜明对比的是，脑脊液中总 Tau 与磷酸化 Tau（p-Tau181）水平在所有刺激条件下均未出现显著变化。研究者进一步比较了 40 赫兹刺激与随机刺激条件下的标志物变化差值，确认了这种差异效应的高度特异性，排除了实验操作或非特异性刺激干扰的可能性。
图 3：40 赫兹刺激对老年猴脑脊液中 Aβ42 和 Aβ40 水平的长期效应（仅 7 天 40 赫兹刺激后，A 组猴脑脊液中 Aβ42 和 Aβ40 浓度均飙升 200% 以上，且此效应为 40 赫兹所特有，随机频率刺激及空白对照组均无此变化。）
为解释脑脊液中 β-淀粉样蛋白与 Tau 反应的不对称性，研究者在实验结束后对 4 只猴的颞叶皮层进行了病理学检查。结果显示，所有 4 只猴均存在 β-淀粉样蛋白老年斑，其中 2 只表现为密集斑块与弥散斑块并存，另 2 只以弥散斑块为主；而在磷酸化 Tau 的免疫组化染色中，3 只猴完全阴性，仅 1 只呈现极弱阳性。这一病理基础清晰地解释了为何 40 赫兹刺激能引起脑脊液中 β-淀粉样蛋白的显著波动，而对 Tau 水平无影响：刺激所调动的清除系统主要作用于已存在的 β-淀粉样蛋白病理负荷，而 Tau 病理在老年猴脑中本就极为轻微。
图 4：四只老年猴颞叶皮层中 6E10 染色的 Aβ 病理代表性图像
研究者将上述现象与近期文献中的机制发现相衔接。先前的研究表明，40 赫兹物理刺激能够增强星形胶质细胞水通道蛋白-4 的极化、提升动脉搏动性并扩张脑膜淋巴管，从而促进脑脊液向脑实质的流入及间质液向脑脊液的流出，加速包括 β-淀粉样蛋白在内的代谢废物的清除。本研究观察到的脑脊液中 β-淀粉样蛋白水平快速且持久的升高，与该机制高度吻合 ——β-淀粉样蛋白从脑实质中被冲刷至脑脊液，而非被降解，这为理解 40 赫兹刺激的作用模式提供了清晰的理论框架。
本研究首次在非人灵长类中系统验证了 40 赫兹听觉刺激对阿尔茨海默病相关病理的调控作用，提供了三项关键性证据：刺激可快速、大幅度提升脑脊液中 β-淀粉样蛋白水平；单轮刺激的效果可持续超过 5 周，远超啮齿类报道的 7 天；效应方向与类淋巴系统清除假说预测一致，且与动物自身的病理基础完全对应。这些发现极大地提升了 40 赫兹刺激作为阿尔茨海默病非侵入性治疗手段的临床转化潜力，为后续临床试验的设计奠定了坚实的动物模型基础。
然而，从当前研究到临床应用，仍需跨越若干关键关口。未来研究可通过向脑实质注射同位素标记 β-淀粉样蛋白，直接观测其在刺激后的脑脊液出现情况，或通过植入式腰椎穿刺实现刺激前后脑脊液的连续采集，以直接验证清除机制。同时，本研究聚焦于生物标志物与病理，后续应在更大样本中结合认知行为学指标，全面评估刺激的功能性获益。此外，重复刺激是否能实现病理负荷的累积性降低，以及该疗法在已出现认知症状的个体中是否同样有效，都是未来研究需要回答的重要问题。
总而言之，这项首次在老年非人灵长类中开展的 40 赫兹听觉刺激研究，不仅为这一新兴疗法的临床转化奠定了关键的动物模型基础，更揭示了灵长类特有的 β-淀粉样蛋白代谢可塑性。研究结果表明，大脑对感觉刺激的响应能力在不同物种间存在本质差异，这提醒我们在将基础研究成果向临床应用推进时，必须重视与人类进化上更为接近的动物模型的价值。通过将非人灵长类研究作为从啮齿类到人类的桥梁，我们有望更准确地预测干预手段在人体中的实际效果，最终为阿尔茨海默病患者带来真正有效的治疗选择。
参考文献：
1. Wang W, Huang R, Lv L, Ma X, Li Z, Zhang Y, Wu J, Wu S, Xu J, Hu Y, Turck CW, Li H, Hu X. Long-term effects of forty-hertz auditory stimulation as a treatment of Alzheimer's disease: Insights from an aged monkey model study. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Jan 13;123(2):e2529565123. doi: 10.1073/pnas.2529565123. Epub 2026 Jan 5.
2. Iaccarino HF, Singer AC, Martorell AJ, Rudenko A, Gao F, Gillingham TZ, Mathys H, Seo J, Kritskiy O, Abdurrob F, Adaikkan C, Canter RG, Rueda R, Brown EN, Boyden ES, Tsai LH. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016 Dec 7.
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