重磅 HIV 口服药物临床试验，宣告终止。
4 月 1 日，吉利德科学向媒体证实，经与 FDA 沟通后，已正式终止旗下一款新一代 HIV 在研药物的 2/3 期临床试验 WONDERS-2，并停止对所有受试者的安全性随访。
ClinicalTrails.gov 截图
去年 6 月，FDA 刚刚以「免疫安全信号」为由，对这款药物的全部临床试验实施暂停——部分接受联合用药的患者出现了 CD4+T 细胞计数和总白细胞计数下降。
而在 10 个月后，吉利德没有等来解禁，而是选择主动放弃。
到底发生了什么？
新一代口服 HIV 药物，此前已被 FDA 叫停
本次事件中的 WONDERS 系列研究，旨在测试两种药物的联合治疗方案：GS-1720 和 GS-4182。
GS-1720 是一种新型整合酶链转移抑制剂（INSTI），吉利德明星产品 Biktarvy 中的比克替拉韦也属于同一机制。
HIV 复制过程中，整合酶负责将病毒 DNA 嵌入宿主细胞基因组，整合酶抑制剂的作用就是阻断这一步骤。GS-1720 的特别之处在于结构上经过了改造，半衰期显著延长，从而支持每周给药一次。
GS-4182 则是 Lenacapavir 的口服前药。
Lenacapavir 是近年来 HIV 领域最受关注的药物之一，作用靶点是 HIV 的衣壳蛋白——通过干扰病毒衣壳的组装与解体，在 HIV 复制周期的多个环节同时发挥抑制作用，机制与现有所有抗病毒药物均不重叠。
2022 年，Lenacapavir 以注射剂形式（商品名 Sunlenca）获批用于多药耐药 HIV 的治疗；2025 年 6 月，又以每年两次皮下注射的形式（商品名 Yeztugo）获批用于 HIV 暴露前预防（PrEP），两项 3 期研究显示预防效力接近 100%。（点击查看丁香园往期内容：）
GS-4182 的诞生，旨在优化 Lenacapavir 的给药方式，以每周一次的口服形式给药。
不难看出，两种药物结合的目标，正是想要做出一款「每周一片」的 HIV 口服治疗方案。
针对这两款药物，WONDERS 系列研究又一分为二，针对 HIV 治疗中两个完全不同的临床场景（已接受治疗的患者换药、从未接受治疗的患者初始治疗）。
然而，2025 年 6 月，FDA 传来一则不妙的信息。
吉利德官网截图
FDA 在审查 WONDERS 系列研究中期数据时，发现了一个令人不安的信号：部分接受新方案的受试者，出现了 CD4+T 细胞计数和绝对淋巴细胞计数的下降。
CD4+T 细胞负责识别威胁、协调免疫应答。HIV 感染本身攻击的正是 CD4+T 细胞，随着感染进展，CD4+T 细胞计数持续下滑，免疫系统逐渐瓦解，最终导致各种机会性感染。
本应帮助患者保护免疫系统的抗病毒药物，却在临床试验中出现了免疫细胞计数下降的信号。这个矛盾的信号，让 FDA 宣布暂停了 WONDERS-1、WONDERS-2 及另外三项相关 1 期研究。
仍有多项研究进行中
虽然 WONDERS 系列研究的未来还不明朗，但目前，吉利德仍然是全球 HIV 药物市场的绝对主导者。
2025 年全年，吉利德 HIV 产品销售额达到 208 亿美元，总产品销售额 289 亿美元。其中，Biktarvy 一款药就贡献了 143 亿美元，占产品销售额的 49%。
在 HIV 治疗侧，Biktarvy 是当之无愧的主力，每日一片，目前占据美国 HIV 治疗市场逾 50% 的份额。
而在预防侧，2025 年 6 月获批的 Yeztugo（Lenacapavir 注射剂）更是一诞生就成为明星。每年两次皮下注射，两项 3 期研究显示预防效力接近 100%，是迄今为止效力最强的 HIV 预防手段。
不过，这份成绩单背后隐藏着一个迫切的问题——Biktarvy 的专利保护正在倒计时。
示意图（图源：视觉中国）
吉利德曾预计，Biktarvy 专利将于 2033 年到期。在经过与多家仿制药厂的专利诉讼和解后，吉利德在 2025 年三季报中表示，Biktarvy 的美国市场独占期延长至 2036 年。
而在此之前，吉利德曾明确提出，计划在 Biktarvy 专利到期前推出多款新 HIV 治疗药物。
Lenacapavir 首当其冲成为这一战略的核心基础。公司将 Lenacapavir 定位为「未来 HIV 疗法的基础平台」，目标「提供长效口服和注射两种选择，覆盖多种给药频率，以满足不同患者和社区的个体需求」。
WONDERS 系列也是这个战略的组成部分之一。
不过，由于目前 WONDERS 系列出现的「CD4+T 细胞计数下降」等问题，在单独使用 Lenacapavir 时并未发生，因此，有猜测认为更可能与 GS-1720 单药、给药剂量或两药联合后产生的某种作用，但相关机制仍然未明。
WONDERS-2 的终止，是 Lenacapavir 平台的一次局部问题，而非整体失败。除了 WONDERS-1 的暂停仍未解除外，还有多项基于 Lenacapavir 平台的研究仍在进行中。
如 ARTISTRY 系列，将吉利德的两大王牌联手，把 Lenacapavir 与 Biktarvy 中的比克替拉韦组合，制成口服固定剂量复方。目前两项 3 期研究已完成，吉利德宣布最快有望于 2027 年获批。
ISLEND 系列则是吉利德与默沙东的合作，将 Lenacapavir 与默沙东在研的一款新型口服核苷逆转录酶易位抑制剂 Islatravir 结合，组成每周一次口服复方，目前处于 3 期试验阶段。
策划：z_popeye｜监制：islay
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