在肿瘤学的历史长河中，有一个名字的分量格外沉重—— Src 。
1976年，科学家在鸡的肉瘤病毒中首次发现它，从此揭开了人类探索癌基因的序幕。作为第一个被鉴定的原癌基因，Src编码的c-Src激酶，在细胞信号传导网络中占据着核心枢纽地位。它的异常激活，驱动着超过50%的人类癌症发生、发展、侵袭和转移。
然而，半个世纪以来，所有教科书和医学认知都坚定地告诉我们：Src是一种严格的细胞内蛋白。它通过N端的豆蔻酰化修饰，像船锚一样牢牢固定在细胞质膜的内侧，在细胞内“运筹帷幄”，指挥着一系列促癌信号。
正因为深藏于细胞内部，它像一座坚固的堡垒，使得所有试图从外部攻击它的精准武器——无论是抗体药、CAR-T细胞疗法还是ADC（抗体偶联药物）——都望“膜”兴叹。尽管科学家开发了小分子抑制剂（如达沙替尼），但脱靶毒性大、易产生耐药等问题始终难以逾越。
直到2026年3月，国际顶级期刊《科学》的一篇封面研究，用一项石破天惊的发现，彻底改写了这本使用了50年的教科书。
01 一个被忽略的“异常”：Src怎么会出现在表面？
Src的促癌作用毋庸置疑，靶向它的渴望也从未停止。但传统药物开发的思路，一直围绕着如何进入细胞、抑制其激酶活性展开。这条路上布满荆棘。
与此同时，零星的研究曾观察到，在某些癌细胞培养上清或表面，似乎存在Src的踪迹。但这与主流认知严重冲突，通常被当作实验误差或特殊现象忽略。一个根本性问题悬而未决： 如果Src真的出现在癌细胞表面，它是怎么出去的？它在那里做什么？
来自加州大学旧金山分校的James A. Wells教授团队决定不再依赖既有认知，而是用数据说话。他们采用了一种名为光催化邻近标记（PLP）的高分辨率技术，对癌细胞膜表面的蛋白质进行了一次系统性“普查”。
结果令人震惊：在鉴定出的738种细胞表面蛋白中，竟然包含了28种蛋白激酶，而Src及其家族成员赫然在列。这是技术层面首次确凿证实：Src可以作为膜蛋白存在于癌细胞表面。研究人员将这种细胞外膜相关的Src命名为“eSrc”。
（Src样激酶在HCC1569细胞中主导胞外酪氨酸磷酸化蛋白）
02 癌细胞的“特洛伊木马”：自噬溶酶体胞吐
那么，eSrc是如何突破膜屏障的？
团队通过CRISPR筛选、药物干预和活细胞成像，将目光锁定在了一个关键过程：自噬-溶酶体系统。
研究发现，癌细胞中异常活跃的自噬过程，扮演了关键角色。当自噬体形成时，它会包裹一部分细胞质膜。而锚定在这部分膜内侧的Src，就被一起“打包”进了自噬体。随后，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。
在正常细胞中，这些内容物通常会被降解。但在癌细胞中，这些自噬溶酶体却频繁地与细胞膜融合，将其内容物“胞吐”出去。就在这个融合过程中，膜结构发生翻转，原本朝内的Src结构域，被完整地暴露到了细胞外。
Src的N端豆蔻酰化修饰，正是它能够始终锚定在膜上、完成这场“旅行”的关键门票。 研究人员将这一机制命名为自噬溶酶体胞吐（ALE）——癌细胞通过这种方式，将内部的“王牌”翻转到表面，像特洛伊木马一样，把隐藏的武器摆到了最显眼的位置。
（Src在癌细胞表面并具有催化活性）
03 肿瘤的“自曝”规律：压力越大，暴露越多
eSrc的表达具有显著的肿瘤特异性。
在几乎所有测试的永生化细胞系和癌细胞系中，都能检测到eSrc。但在健康供体来源的正常细胞中，即使细胞内Src表达量很高，其表面也几乎检测不到eSrc。
研究进一步发现，缺氧、营养匮乏等肿瘤微环境压力，会显著上调自噬和溶酶体胞吐，从而促进eSrc的表达。这解释了一个耐人寻味的现象：越是恶性、环境越恶劣的肿瘤，越容易暴露出这个靶点。
换句话说，癌细胞在恶劣环境中为了生存而启动的“自救”机制，反而成了它们最致命的软肋。
（eSrc与自噬体相关，并通过ALE显示在细胞表面）
04 从“不可成药”到“精准打击”
既然eSrc是癌细胞特有的“表面标签”，那么针对它开发抗体药物就顺理成章。
研究团队筛选获得了能高特异性、高亲和力结合eSrc的重组抗体。基于此，他们构建了几种“生物导弹”：
精准成像：将抗体与正电子核素偶联，能在小鼠模型中清晰地显示肿瘤位置，实现精准诊断。
有效治疗：将抗体与强效细胞毒素或放射性核素偶联，构建成ADC或放射免疫偶联物。在多种癌症的小鼠模型中，这些“导弹”能显著抑制肿瘤生长，甚至消除肿瘤，且对正常组织毒性很低。
双抗潜力：eSrc也是构建T细胞衔接器双特异性抗体的理想靶点，能重新武装患者自身的T细胞来攻击肿瘤。
一个曾经被认为“不可成药”的头号癌基因，就这样变成了一个闪闪发光的、可被精准打击的广谱抗癌靶点。
05 改写教科书，开启新纪元
这项《科学》封面研究的颠覆性，远超发现一个新靶点本身。
对于医生和科研人员而言，它打开了一座全新的“靶点富矿”。不仅Src，其他具有类似豆蔻酰化修饰的胞内蛋白，都可能通过相同机制暴露在癌细胞表面，等待被发现和靶向。
对于患者而言，eSrc作为一个泛癌种、高特异性的靶点，为包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌等在内的多种实体瘤，提供了开发全新抗体类药物的坚实基础。未来，基于eSrc的ADC、双特异性抗体、CAR-T疗法等，有望成为对抗癌症、尤其是难治性癌症的新利器。
50年前，Src的发现开启了肿瘤分子生物学时代；50年后的今天，对其定位的重新发现，或许将开启一个精准靶向抗癌的新纪元。
参考来源： https://doi.org/10.1126/science.aec1778
来源：梅斯肿瘤新前沿
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