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以色列科学家首次揭示了乳腺癌细胞如何在大脑中适应并生存，特拉维夫大学宣布。这一发现可能为新疗法、改善风险预测以及早期干预脑转移提供新的可能性，而脑转移是一种目前尚无有效靶向治疗的致命疾病。
这些发现来自特拉维夫大学格雷医学院科学家领导的一项大规模国际研究，该研究与来自六个国家的14个实验室合作进行。该研究由乌里·本-大卫教授和罗尼特·萨奇-法伊纳罗教授领导，联合凯瑟琳·劳博士和萨宾娜·波齐博士，揭开了肿瘤学中的一个长期谜团：为什么某些乳腺肿瘤优先转移到大脑。
这项研究发表在同行评审的自然遗传学期刊上。
“绝大多数癌症相关的死亡并不是由原发肿瘤引起的，而是由其转移到重要器官造成的，”萨奇-法伊纳罗教授说。“在这些转移中，脑转移是最致命且最难治疗的之一。在癌症研究中，一个关键的未解问题是，为什么某些肿瘤会转移到特定的器官而不是其他器官。”
根据非营利网站Breastcancer.org提供的专家审查信息和乳腺癌支持，在转移性乳腺癌患者中，约有10%–15%的人在疾病过程中会发展为脑转移。
虽然肿瘤抑制基因p53长期以来与侵袭性癌症相关，但这项研究揭示了该基因在脑部的一个先前未知的特定作用。研究人员识别出一种独特的染色体改变，即17号染色体短臂的缺失，这强烈预示乳腺癌患者在后期可能发展为脑转移。这种缺失导致功能性p53的丧失。
“我们发现，当癌细胞的17号染色体失去其短臂的一份拷贝时，细胞向大脑转移的几率大大增加，”本-大卫教授说。“原因是因为这一臂上一个重要基因的丧失。这个基因就是p53，通常被称为‘基因组的守护者’。”
关键是，研究人员发现，p53的缺失并不仅仅使癌细胞整体上变得更具侵袭性，而是使得一种特定的代谢适应成为可能，这使得乳腺癌细胞能够在大脑中生存和增殖，而大脑的环境与原发肿瘤来源的乳腺组织截然不同。
“大脑的环境与乳腺的环境根本不同，”萨奇-法伊纳罗教授说。“问题在于，适应了原始环境的乳腺癌细胞如何能够适应这个陌生的环境。”
根据研究，p53通常调节脂肪酸合成，这是一条在脑组织中特别重要的代谢途径。当p53受损或缺失时，癌细胞显著增加脂肪酸的生产，从而在大脑中获得生长优势。在实验中，缺乏功能性p53的乳腺癌细胞在被引入小鼠的大脑后，其增殖速度远远超过了具有完整p53的细胞。
研究小组还发现了癌细胞与星形胶质细胞之间一种先前未被识别的相互作用，星形胶质细胞是大脑中的支持细胞，通常会分泌物质来滋养神经元。在缺乏p53的情况下，癌细胞加剧了与星形胶质细胞的相互作用，并利用这些分泌的物质作为脂肪酸合成的原料。
是什么让乳腺癌细胞在大脑中存活？
这个过程中的一个核心参与者是酶 SCD1，它在脂肪酸生产中发挥着关键作用。研究人员发现，缺失或功能受损的 p53 的癌细胞中 SCD1 的表达和活性显著提高，使得该酶成为一个关键的弱点。
“一旦我们识别出机制及其关键参与者，我们就想利用这些发现来寻找潜在的脑转移药物，”本-大卫教授说。
这些研究人员测试了几种抑制 SCD1 的药物，其中一些已经在开发用于其他疾病。“我们发现，在功能受损的 p53 的脑转移细胞中抑制 SCD1 是有效的，显著阻碍了癌细胞转移的发展和增殖，”本-大卫说。这个效果在小鼠模型和从乳腺癌女性的脑转移样本中都得到了观察。
医生可以利用这项研究的发现来识别在癌症扩散之前更容易发生脑转移的乳腺癌患者。通过检测肿瘤中的 p53 突变或 17 号染色体缺失，临床医生可以量身定制监测，比如更频繁地进行脑部 MRI，同时让低风险患者免于不必要的影像检查或激进治疗。
研究还表明，通过靶向 SCD1（一种在缺乏 p53 的癌细胞中对脂肪酸合成至关重要的酶）这可能是一种潜在的治疗方法。抑制 SCD1 的药物（其中一些已经在开发中）在实验室和动物模型中显示出能够减缓脑转移细胞生长的效果，为找到首个有效治疗乳腺癌脑转移的方法带来了希望。
“我们确定了与这一致命现象因果关系相关的癌细胞的几个特征，”研究人员总结道。“虽然前面的路还很长，但潜力是巨大的。”
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