听觉系统如何将外界声音转化为大脑可理解的神经信号？耳蜗核作为听觉通路中第一个“中继站”，负责接收来自内耳的听觉信息，并对其进行初步加工和分流。然而，耳蜗核内部复杂的细胞组成、空间排布以及听觉活动如何调控这些细胞的基因表达，长期以来缺乏系统性的分子图谱。深入理解这一过程，对于揭示听觉发育机制以及感音神经性耳聋的病理基础具有重要意义。
2026年4月6日，上海交通大学医学院附属第九人民医院吴皓教授团队在国际学术期刊 Cell Research上发表了题为《小鼠耳蜗核空间转录组图谱揭示Spp1为听觉处理中的活动依赖性基因》的研究论文。该研究综合利用单细胞核RNA测序和空间转录组学技术，绘制了小鼠耳蜗核的高分辨率细胞图谱，首次系统定义了13个分子亚区，鉴定出20种主要细胞类型，并发现SPP1阳性丛状细胞是听觉输入最敏感的一类神经元，其标志基因Spp1的表达水平直接受听觉活动调控，对维持正常听觉处理功能不可或缺。
研究团队首先利用Stereo-seq空间转录组技术对小鼠耳蜗核进行了高精度解析。通过分析连续矢状面和冠状面切片，他们根据基因表达特征将耳蜗核划分为13个分子亚区，包括经典的颗粒细胞层、背侧耳蜗核的分子层、梭形细胞层等。其中，梭形细胞层可进一步分为浅层和深层，前者富含Cartwheel细胞，后者则富集梭形细胞。在前腹侧耳蜗核中，Sst和Spp1分别标记了前部和后部区域；后腹侧耳蜗核中，Cabp7和Calb2分别对应多极细胞区和章鱼细胞区。这些分子标记物为耳蜗核亚区的功能研究提供了重要工具。
在单细胞分辨率层面，研究者通过细胞分割算法从空间转录组数据中提取了超过21万个单细胞，聚类出20种主要细胞类型。其中，丛状细胞可明确分为Spp1阳性和Sst阳性两个亚型，两者在空间分布和电生理特性上均存在差异。免疫染色和电生理记录证实，Spp1阳性细胞对应球状丛状细胞，Sst阳性细胞对应球状丛状细胞。此外，研究还鉴定出T-星形细胞和梭形细胞的特异性标记基因C1ql1和Fam19a1。这些细胞类型在耳蜗核各亚区中呈现高度异质性的分布模式，例如浅层梭形细胞层以Cartwheel细胞为主，而听觉神经根区域则富集Spp1阳性丛状细胞和小胶质细胞。
为了探究听觉活动对耳蜗核细胞的影响，研究者分析了不同发育阶段（P1、P7、P14、P45）以及多种先天性耳聋小鼠模型（Vglut3敲除、Otof敲除、Ush1c敲除）的单细胞核转录组数据。结果发现，尽管细胞类型组成在耳聋小鼠中并未发生明显改变，但大量基因的表达水平随听觉输入状态而变化。特别是丛状细胞中的Spp1阳性亚型，其差异表达基因数量最多，且一个非细胞身份相关的基因表达程序（GEP-1）在正常听力小鼠中显著富集，而在三种耳聋小鼠中均大幅下调，经基因治疗恢复听力后该程序又可部分回升。这表明GEP-1是一个听觉活动依赖性程序，而Spp1正是该程序的核心基因。Cell Research
空间转录组分析进一步揭示了听觉活动对细胞空间组织的影响。在Vglut3敲除小鼠中，Spp1阳性丛状细胞与小胶质细胞之间的平均距离显著缩短，这种改变在基因治疗恢复听力后得以部分逆转。同时，细胞间通讯分析显示，丛状细胞与小胶质细胞之间的“通讯强度”在耳聋小鼠中降低，提示听觉输入可能通过调控非神经元细胞的空间位置来影响神经元功能。值得注意的是，Spp1阳性丛状细胞还表现出对Ia型内球突触的偏好性，而听力损失会导致这类突触比例下降，基因治疗可使其恢复。
为了验证Spp1的功能必要性，研究者构建了Spp1全身敲除小鼠。尽管敲除小鼠的听阈未发生改变，但其听性脑干反应中II、III、IV波的潜伏期显著延长，表明耳蜗核及上游听觉通路的信息处理速度减慢。电生理记录显示，Spp1敲除小鼠的丛状细胞自发性兴奋性突触后电流幅度降低、上升和衰减时间延长，提示突触传递效率受损。此外，与神经元发育和突触组织相关的多个基因（如Nefh、Gria2、Sparcl1）表达下调，神经元胞体面积也减小。这些结果共同证实Spp1是维持耳蜗核正常听觉处理功能的关键分子。
最后，研究者分析了耳蜗核发育过程中细胞空间关系的变化。从出生后到听觉成熟，Spp1阳性丛状细胞的数量逐渐增加，尤其是在听觉 onset（P14）前后增幅显著。与此同时，丛状细胞与小胶质细胞的空间邻近性也随发育逐渐增强，小胶质细胞的数量在丛状细胞周边明显增多。发育轨迹分析表明，Spp1是球状丛状细胞在伪时间轴上的标志基因，其表达上调与听觉输入的出现紧密同步。这一动态变化进一步支持听觉活动驱动Spp1表达并重塑细胞微环境的观点。
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