众所周知，TCE（T细胞连接器）在最近两年因其自免领域的良好临床反馈，一下子掀起了一股以NewCo形式为主的本土biotech热潮，也打开了双抗治疗自身免疫病的新格局。
但不那么为人所知的是，在肿瘤领域，TCE也是整个双抗“梦开始的地方”——世界上第一款获批的双抗卡妥索单抗（Catumaxomab EpCAM/CD3），就是一个典型的T细胞连接器。只不过，这款鼠源双抗没上是多久就因复杂的给药方式（腹腔注射）以及不乐观的临床表现而撤市。
事实上，不只是这位“双抗先锋”，整个TCE双抗在肿瘤领域一直没拿到诸如PD-1、CDK4/6、甚至是ALK那样能“单独成书”的成就。过去几年唯一能打的还是因为上市早的安进的贝林妥欧单抗，2025年勉强斩获15亿美元的销售。
直到后来的各种其他机制双抗层出不穷，这个全新的基于工程化改造的治疗品类也开始慢慢走入大众视野。比如强生的EGFR/c-MET，比如MSD的PDL-1/TGF-β（虽然后面扑街了，但当年的天价交易还是很出圈的），再比如康方的PD-1/VEGF。
而这一次，虽然各家中外的聚焦TCE技术治疗自免的公司们都在努力做出优异数据，嘉和、岸迈、德琪、维立志博都在迅速跟进。
但老大哥恒瑞最近直接跳过“双抗1.0”阶段，抛出了一个双表位抗体SHR-1139（IL-23p19/IL-36R），目前已经进入一期临床，一股要超车的势头。
而作为靠极致的Fast-Follow模式去追求确定性的恒瑞开始全面进军，这也意味着双抗的这股风，开始全面吹进自身免疫病领域。
整个双抗赛道的故事，需要从TCE最早治疗血液瘤说起。
TCE的核心逻辑是充当“桥梁”。其一端结合肿瘤细胞表面的特异性抗原（如CD19、BCMA等），另一端结合T细胞表面的CD3受体。这种设计能够绕过传统的MHC分子递呈机制，强行将T细胞拉拽至肿瘤细胞附近，激活T细胞释放穿孔素和颗粒酶，完成对肿瘤细胞的直接击杀。
安进的贝林妥欧单抗（CD19×CD3）在急性淋巴细胞白血病中取得了显著数据后，曾引起一众跟随者。因为血液瘤应答好加上双抗是个新东西，安进这个获批正好赶上国内生物药浪潮，国内CD3 x CD19的双抗的临床热度仅次于新冠类药物，好不热闹。
不过，在全球范围内，好像只有强生的特立妥单抗（Teclistamab，BCMA×CD3，多发性骨髓瘤）算走出来的一个。
双表位是一些擅长抗体设计公司们最先尝试的一类双抗。
区别于结合两个不同靶点的双抗，双表位双抗的两端结合的是同一个靶点蛋白上的不同位置（表位）。这种设计能够促使受体在细胞膜上形成多聚体并交联，进而加速该受体的内吞和降解，从根本上阻断肿瘤的生长信号通路，在克服传统单抗耐药方面具备临床应用潜力。
强生的埃万妥单抗EGFR/c-MET和康宁杰瑞的KN026（HER2×HER2）算是是此类设计的典型产品。
双免疫阻断某种程度上也算是双表位双抗的一种，区别是它最终的作用机制和IO一样，是通过驱动免疫细胞来完成肿瘤杀伤的。
PD-1和CTLA-4因为都属于免疫通路但机制不同，毒性大但肿瘤抑制效果好，擅长开脑洞的本土公司们前瞻性地把这俩绑在一块，康方带了个头，同属康子辈地康宁杰瑞也很快跟进，但这玩意在大瘤种没卷出划时代临床革命，最后都去边缘瘤种耕耘了。
基石在这个基础上又进一步，掏出个PD-1/VEGF/CTLA-4三抗，到底是头铁还是独运匠心，就看临床能不能成了。
目前双抗最出圈的还是肿瘤微环境（TME）调节机制的。也就是康方的PD-1/VEGF。
以促血管生成因子（如VEGF）为代表的微环境调节双抗的设计思路是一边激活免疫，一边切断肿瘤血管生成。通过同步阻断血管新生，改善局部的微环境，促使更多免疫细胞向肿瘤内部浸润。
其实早在康方之前，2021年9月30日，默沙东与Acceleron达成115亿美元的收购协议，拿到了其PD-L1/TGF-β，也就是后来著名的M7824，也是一个典型的TME调节双抗。引起了包括恒瑞、天晴、齐鲁、和铂、泽璟等一系列传统或新兴的企业跟进，但最后随着M司的三期失败似乎都无疾而终。
直到康方重新把这个赛道捡了起来。
值得玩味的是，这一批不同机制的双抗出圈，或多或少都有些中国企业的影子。虽然商业化落地仍就是个老大难的问题，但中国创新药企在刷新临床数据上，如今已经实打实走到全球前列。
而这种在肿瘤领域被反复验证的底层逻辑——即通过多靶点或多表位协同来解决单一机制容易出现的“补偿逃逸”风险——如今也正平移到自免疫疾病的治疗中。
TCE治疗自免的风同样是安进的贝林妥欧单抗吹起来的，那时正值国内生物药低谷，一篇论文直接挽救了一批濒临倒闭的公司，TCE双抗的NewCo，一度开启了后面的BD热。
而除了TCE，以髓细胞为基础的激活设计（MCE）也崭露头角。一个典型代表就是宜明昂科，作为深耕CD47这个靶点的公司，在遭遇CD47单抗受挫之后，如今也在CD47基础上各种整活。TCE治自免火了起来，公司的MCE产品IMM0306（CD47×CD20），也开始进军SLE这一适应症。
需要指出的是，荣昌的泰它西普、艾博维的lutikizumab，都是临床发现对两条自免机制都有一定作用（参考尼达尼布的多靶点抑制），缺少药物开发阶段的双功能工程化设计，因此严格意义上不算双抗/双功能融合蛋白。
双表位这块，因为自免的机理多数是相通的，一个靶点能治大多数自免类疾病。而很多不同的靶点其实是同一机制的上下游，在同样一个耐药机制下，甚至并不一定能起到1+1大于1的效果。
恒瑞的这个IL-23 × IL-36，左半部分是经典的自免抗体乌司奴单抗，右半部分老大哥很创新的引进了一个通路完全不同的机制，它属于IL-1家族成员，主要表达在人体皮肤和胃肠道粘膜上皮细胞，是一个比较独立的皮肤病类自免通路，因此有和IL-23这个经典免疫通路联合空间。
恒瑞把它俩绑一块，并推进到IND阶段，还是有一些前瞻性和魄力的。
据瞪羚社整理，老大哥的这个SHR-1139一度被MNC相中，要给买走，但恒瑞没卖，好东西要自己开发。目前针对银屑病的临床在中国和澳洲都开到了二期，明年下半年本着全球大三期去。
按恒瑞的调性，国际化向来是“边缘化业务”，海外权益能换来的研发开支就够了，最好是License合作方帮忙掏掉海外的临床费用，然后自己拿个商业化权益零头就是一桩很好的BD了，但这次如果真的全部要自己做，老大哥是要下点决心的。毕竟海外的临床烧起钱来是国内的十倍不止。
除了恒瑞，自免王者赛诺菲很早前基于TSLP这个靶点弄出来一个纳米串联双抗IL-13/TSLP，目前已经跑到三期了。同靶点的还有小赛诺菲——康诺亚，他们的CM512（TSLP x IL-13）做了个长效化设计，半衰期大幅延长，目前刚做完一期；科伦博泰在最近也公布了一款同样的双抗。
这其中，又数永远起大早赶晚集的辉瑞，前不久公布了一个IL-4/IL-13/TSLP三抗Tilrekimig（PF-07275315）在治疗中重度特应性皮炎的II期研究。
辉瑞在ADC、IO领域都是“领先了时代二十年，但最终一无所获”，不知道这次辉瑞能不能从自免三抗这块，找回新冠口服药时的锋芒。
肿瘤领域围绕T细胞各种设计很多。自免其实是T细胞调控的另一面：松开限制就是让其能大肆杀伤肿瘤，收紧就是让其不要过度免疫。所以，开发PD-1激动剂，一度也曾是这批抗体公司尝试过的方向。比如恒瑞（只有专利号，还没立项），比如金赛的GenSci120，强生和礼来也有尝试。
而基于PD-1的、用于治疗自免的双抗也有一些问世，发明了O药的小野制药（Ono Pharmaceutical）就走在了前列，目前掏出了ONO-4685（PD-1/CD3）和ONO-4915（PD-1/CD19）两款分子用于自免疾病的治疗，不过不太理解这个背后的思路设计。
结语
康方的出圈核心是在IO2.0时代里几乎所有单抗全部扑街的情况下，为全球药企探索了PD-1/VEGF这一阶段性的新方向，引起BMS、MSD、辉瑞等一众企业全部跟了上来，这是第一次由中国企业掀起的治疗风潮。
百利天恒也一样。双抗ADC作为一个全新的品类，百利用数据和BMS的埋单证明了这个新方向是整个ADC领域值得大力下注的赛道。
二者能迈进千亿市值一定程度上都是给了这种“开创性的价值叙事”。
相比于肿瘤，自免这个领域说大也大（全球销量TOP20有一堆自免产品），说小也小（单品销量天花板没肿瘤高，且国内商业化一直难落地），但存在着跟康方类似的逆袭途径。
而就和ADC一样，双抗也是可以借助工程化改造（而非原创性基础发现）去不断增加临床获益的品类，是中国人最擅长的东西。
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