系统性 轻链 型 （ AL ）淀粉样变性是一种罕见的浆细胞异常 增生性疾病 。 异常浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠，沉积在肾脏、心脏等重要脏器，导致多器官功能衰竭 ，临床预后差 。 尽管 近年来 抗浆细胞治疗 手段 取得了进展，但仍有大量 患者 对现有 的包括小分子药物、单抗和自体干细胞移植等 治疗无效 ， 或 在治疗后复发。 对于经历了多线治疗失败的复发 / 难治性 AL 淀粉样变性患者而言，传统治疗手段已无可奈何，临床上面临着巨大的困境 ，亟需研发新的治疗手段。
AL 的致病核心是异常克隆的浆细胞， CD19 和 BCMA 在这些异常浆细胞中 均有 表达 ，是开发相关治疗药物的理想靶点 。 CAR - T 细胞治疗 是一种新型精准细胞免疫治疗技术， 可以通 过改造 T 细胞表达相应靶点 达到 清除致病细胞 的目的 。 对 AL 淀粉样变性这类疾病是理想的治疗方式。
近日，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队在 国际肾脏病学领域期刊 Journal of the American Society of Nephrology 在线 发表题为 BCMA-CD19 dual-targeted CAR-T cell therapy for relapsed/refractory AL amyloidosis 的研究成果 （图 1 ） 。
该研究在国际上采用兼具抗BCMA和抗CD19活性的双靶点CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性AL淀粉样变性患者，实现了100%血液学完全缓解率和100%的肾脏反应率；单细胞测序证实该疗法不仅能精准“剿灭”致病性浆细胞，还能连根拔起驱动疾病复发的前体细胞和异常B细胞，实现了对致病克隆细胞的“斩草除根”，重建患者免疫微环境，为复发/难治性AL淀粉样变性患者的治疗带来了新曙光！
图 1. Journal of the American Society of Nephrology 文章 摘要图
研究团队 创新的设计了 同时表达 BCMA 和 CD19 的 CAR-T 细胞，其目的在于 同时清除表达 BCMA 或 CD19 的浆细胞和 B 细胞 。这种创新设计的 CAR-T 细胞 不但可清除产生异常轻链的浆细胞，对浆细胞的前体细胞也同时予以清除，可诱导更深的血液学缓解，并为后续免疫重置创造条件。 研究纳入了 6 例 复发 / 难治性 AL 淀粉样变性患者 。 主要入组标准为 两线治疗失败，且均伴有 主要器官受累的 复发 / 难治性 AL 淀粉样变性患者 。 6 例患者均有肾脏受累，其中 1 例患者合并心脏受累。 患者在 清淋预处理 后接受 剂量为 0.3 × 10 6 / 公斤体重 的 BCMA - CD19 双 靶点 CAR-T 细胞治疗 。
血液学反应评估显示 6 名患者均实现血液学完全缓解（ 100% ）。首次出现血液学反应的中位时间为 9 天（ 范围 4 ～ 14 天）。最佳血液学反应出现中位时间 为 14 天（ 10 ～ 60 天） ，且所有患者均达到 微小残留 病变 阴性。 所有 6 例肾脏受累患者均达到肾脏反应。患者首次出现肾脏缓解的中位时间为 75 天（ 10 ～ 180 天）。出现最佳肾脏反应的中位时间为 180 天（ 60 ～ 450 天）。 1 例心脏受累的患者也在治疗后第 28 天实现了心脏部分缓解，并在 CAR-T 治疗后 6 个月评估时维持心脏缓解 。
患者中位随访时间为 640 天（ 563 ～ 745 天）， 所有患者均存活。 5 例患者在随访期间维持血液学完全缓解。 1 例 患者 在治疗后 6 个月时出现血液学复发，在接受达雷妥尤单抗治疗后重新实现血液学完全缓解 （患者 CAR-T 治疗前对达雷妥尤单抗耐药） ，并维持缓解状态。
随访期间， 未观察到 剂量限制性毒性。 6 例患者中 2 例（ 33.3% ）出现 1 级细胞因子释放综合征 ， 未 出现 免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 CAR-T 治疗中最常见的不良事件为血液毒性和感染。 研究共报告了 5 例 SAEs 。 2 例 患者 分别 在 CAR-T 治疗后 3 周及 5 个月因肺炎住院， 经抗感染治疗后好转出院 。 1 例患者因出现 3 级荨麻疹住院 ，接受糖皮质激素治疗后康复 出院。 1 例 在 治疗 后第 115 天 出现 2 级急性肾损伤，接受糖皮质激素治疗后 好转出院 。 1 例患者在治疗后 15 个月被确诊为急性早幼粒白血病，采用全反式维甲酸联合三氧化二砷联合 方案 治疗后，评估达到完全缓解标准 ， 该患者 外周血单核细胞中未发现 CAR 或慢病毒序列的插入。
在临床验证 BCMA-CD19 双靶点 CAR-T 治疗的疗效及安全性之外，研究还通过单细胞测序技术解析 CAR-T 治疗在免疫重建方面的独特优势。 该疗法不仅实现了对克隆性浆细胞的深度清除，还有效清除了异常的 B 细胞和 CD19 阳性的干细胞样浆细胞，这些细胞是疾病复发的重要隐患。研究团队发现患者的记忆 B 细胞已存在显著异常，表现为蛋白酶体介导的泛素依赖性蛋白分解代谢过程等通路上调。这些异常在 CAR-T 细胞输注后得到逆转，同时新产生的浆细胞内质网应激相关通路也明显下调。此外， CAR-T 细胞输注后外周血中整体 CD8 + T 细胞及 CD4 + 、 CD8 + 效应 T 细胞均显著扩增，骨髓和外周血细胞毒性评分明显升高，提示 CAR-T 细胞治疗诱导机体产生抗克隆性浆细胞的免疫监视。
研究意义 ： 重塑复发 / 难治性 AL 淀粉样变性患者的治疗格局 。 研究 为 BCMA-CD19 双 靶点 CAR-T 细胞疗法在复发 / 难治性 AL 淀粉样变性患者中的安全性和有效性提供了证据。研究发现， BCMA-CD19 双 靶点 CAR-T 细胞可产生快速且 深度的血液学 及器官 反应， 患者 耐受性良好。该研究 表明 BCMA-CD19 双靶点 CAR-T 细胞可能是 复发 / 难治性 AL 淀粉样变性 的潜在治疗选择，研究也为后续开展更大规模的临床研究提供了理论基础 。
东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士及黄湘华副教授为论文的共同通讯作者，东部战区总医院黄湘华、吴晓梅、陈文萃、徐维玮和复星凯瑞公司王文石为共同第一作者。
全文链接:https://journals.lww.com/jasn/abstract/9900/bcma_cd19_dual_targeted_car_t_cell_therapy_for.976.aspx
制版人：十一
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