题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
基因治疗的核心挑战是精准靶向，将药物精准递送至肿瘤细胞，同时避免对正常细胞造成损伤。目前，实现精准靶向的策略包括优化递送途径、改造病毒衣壳、优化调控元件（启动子、增强子、非翻译区等）。其中，增强子是决定细胞类型特异性表达的关键DNA序列，通过高密度募集互补的转录因子来激活基因表达。
然而，天然增强子往往存在活性不足、选择性差、尺寸过大等问题，在基因治疗载体应用中存在局限性。此外，人工增强子设计策略通常是将小型合成转录因子结合基序（TFBM）随机串联，忽视了天然增强子中的TFBM规则，导致细胞类型选择性不足。
2026年4月8日，英国爱丁堡大学研究团队在国际顶级医学期刊"Nature"上发表了一篇题为" Synthetic super-enhancers enable precision viral immunotherapy "的研究论文。
研究团队首次开发了合成超级增强子（SSE）技术，实现了肿瘤精准靶向治疗，在动物实验中，单次给药即可完全清除肿瘤，并激发持久的抗肿瘤免疫记忆，防止肿瘤复发。
研究人员指出，这项技术具备广谱拓展潜力，理论上可针对多种实体瘤设计相应的增强子，为多种实体瘤的精准基因治疗提供了全新技术。
图源：论文截图
在基因组中，细胞类型特异性的增强子常常成簇存在，形成超级增强子，其通过高密度招募转录因子来激活基因表达，以实现极高的细胞选择性和转录强度。
基于此，在这项研究中，研究团队设计了一种全新的策略，将多个天然增强子片段组装成多段阵列，构建了合成超级增强子（SSE），这样既能保留天然增强子的TFBM规则，又能实现高密度转录因子募集，同时具备极高的细胞选择性，从而在基因治疗载体中实现精准调控，并在胶质母细胞瘤模型中，验证了合成超级增强子的疗效。
胶质母细胞瘤（GBM），是一种由胶质母细胞瘤干细胞（GSC）驱动的难治性脑癌，这些细胞具有胎儿神经干细胞样表型，GSC高表达SOX2和SOX9等核心转录因子，以维持其干性。因此，针对GSC的合成超级增强子设计，有望精准靶向肿瘤。
研究团队利用SOX2和SOX9在GSC中的高表达特性，构建出由四段组装形成的合成超级增强子（SSE-7），实验证实，SSE-7在多种患者来源的GSC系中均表现出极强的转录活性，但在正常脑细胞中几乎不表达，实现了只杀肿瘤、不伤正常脑组织的精准表达。
接下来，研究人员将SSE-7与腺相关病毒载体结合，同时递送细胞毒性药物（HSV-TK）与免疫激活因子（IL-12），这种设计实现了「一箭三雕」的抗癌效果：精准杀伤肿瘤细胞、重塑肿瘤微环境、诱导持久抗肿瘤免疫。
在侵袭性胶质母细胞瘤小鼠模型中，单次肿瘤内注射AAV-SSE-7-HSV-TK-IL-12联合GCV治疗，2-3周内，实现了肿瘤完全清除，并诱导了持久的免疫记忆，治疗后5个月再次接种肿瘤细胞，没有一只小鼠形成肿瘤，防止了肿瘤复发。而对照组在1-2周内死亡。
清除清除动物模型的胶质母细胞瘤（图源：论文截图）
在安全性方面，没有发现体重下降、神经毒性等副作用，证实了SSE-7的高度选择性。
最后，研究团队还在人类GBM组织切片和正常脑组织样本中进行了验证，SSE-7仅在SOX2阳性的肿瘤干细胞中激活，在正常脑细胞中活性极低，充分证明了其高度选择性和安全性。
研究团队指出，这项技术就像精准的开关，只在肿瘤中开启治疗基因，既解决了传统治疗难以精准靶向的问题，又实现了根治，以及诱导了持久的免疫记忆。理论上，可针对多种实体瘤设计相应的增强子，有望改写多种实体瘤的治疗格局。
图源：Nature截图
综上，这项研究首次开发了一种革命性的癌症基因治疗技术：合成超级增强子，成功实现了对胶质母细胞瘤的精准靶向治疗，在小鼠模型中实现肿瘤的彻底清除和长期免疫记忆保护。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10329-6
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