血管系统是 动物进化的重要里程碑，它打破了氧气和营养物质扩散的物理极限，支撑了复杂器官的特化。其中的脑血管形成一道通透性严密受控的血脑屏障，既保护神经系统免受血液内有害物质侵害，又调控神经系统和血液循环系统之间的营养和信号交换。然而，大脑血管表面蛋白质组的动态变化及其在生命周期中如何维持屏障功能，长期以来缺乏系统的活体研究。
2026 年 4 月 9 日， 霍华德休斯医学研究所 珍妮亚 研究园区 李 介 夫团队 在 Science 发 表题为 Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators 的研究论文。该研究开发了一种通用的无需基因编辑的活体血管腔面蛋白质组标记方法，结合蛋白质谱分析绘制了小鼠从发育、成年到衰老全过程的脑血管蛋白质动态图谱，并通过在体基因编辑与筛选发现了两个维持血脑屏障完整性的关键新因子及其机制。
精准定位： 过氧化物酶介导的 在体标记血管腔面分子
血管腔面是血液与组织交换的最前沿，密布着跨膜转运体、信号分子受体和细胞外基质等蛋白。由于血管系统具有高度的器官特异性，传统的体外模型难以模拟真实的生理环境。
为了在活体内精准“抓拍”这些蛋白质，研究人员 通过心脏灌流把 小麦胚芽 凝集素 与 辣根过氧化物酶的偶联物递送到全身血液循环系统中。 小麦胚芽凝集素 特异性结合 血管腔面上 的糖蛋白糖脂 而使偶联物被锚定在血管内皮细胞上 。 随后 过氧化物酶 催化生物素邻近标记偶联物附近的蛋白，由此实现了血管腔面蛋白质组的高灵敏度捕捉。由于这种方法不依赖于基因修饰，因此它不仅适用于常见的模式生物小鼠，还能被成功应用于进化上更接近灵长类动物的树鼩。
免疫荧光染色结果显示小麦胚芽凝集素-辣根过氧化物酶偶联物催化的生物素临近标记良好地标记了血管腔面
生命轨迹：从“旺盛扩张”到“炎症僵化”
研究人员 从 发育期（出生后 14 天）、成年期（出生后 12 周 ） 和老年期（出生后 80 周）的小鼠采集样品， 被 生物素 标记的蛋白质经过富集后被用于 定量 蛋白质谱分析。 研究人员发现脑血管蛋白质组在生命周期中经历了深刻的重塑。在发育至成年期，血管经历了一场功能转型：例如与血管生成相关的因子和氨基酸转运蛋白集体下调，而负责排出代谢废物的转运蛋白的表达量则显著上升。而在衰老阶段，脑血管中也展现出明显的衰老特征 ：腔面环境变得更为僵硬，促炎相关信号通路被上调，感知和调节血流压力的蛋白表达失调。
新生儿卫士： 氨基酸转运蛋白 - 一氧化氮合成酶 通路 在发育早期的必要性
这项研究最引人注目的发现之一是揭示了血脑屏障在不同生命阶段的维持机制存在显著差异。研究发现氨基酸转运蛋白 SLC7A1 是发育早期脑血管中富集程度最高的蛋白质之一。 研究人员通过靶向脑血管内皮细胞的腺相关病毒递送 CRISPR-Cas9 介导的基因敲除系统。实验表明，在新生小鼠中敲除 SLC7A1 会导致严重的血脑屏障渗漏，而在成年小鼠中则无此现象。对于 SLC7A1 代谢通路的上下游分析进一步表明其通过介导精氨酸摄取，为内皮 细胞的一氧化氮合成酶 NOS3 提供底物以产生一氧化氮。这一路径（ SLC7A1-NOS3 轴）是发育早期维持血脑屏障完整性的必要条件，而在成年小鼠中非必需，反映了发育时期 分子机制的独特性。
（ 左 ） 腺相关 病毒 递送的 CRISPR-Cas9 系统；（右） SLC7A1-NOS3 代谢通路
终生守护者： 透明质酸降解酶 HYAL2 与透明质酸代谢
正如前文所述，研究人员在蛋白质组数据中发现了多种蛋白表达模式：发育期高表达，成年期高表达后随衰老而下降， 终生维持较 稳定表达等等。如果说 SLC7A1 是阶段性卫士，那么透明质酸降解酶 HYAL2 则是贯穿一生都在守护脑血管的稳定。 在生命周期的任何阶段缺失 HYAL2 都会导致严重的血脑屏障破坏。通过进一步的结构生物学分析和在体基因回补实验，研究人员证实了 HYAL2 的酶活性结构域对维持屏障完整性至关重要。小鼠与人类的 HYAL2 在结构和功能上高度保守，为相关的临床研究提供了依据。
展望未来：精准给药与疾病干预
这项研究不仅在首次将一氧化氮和透明质酸代谢与血脑屏障完整性直接联系起来，更在技术上开辟了探究循环系统中的细胞表面蛋白质组的新途径。这种时空解析的蛋白质组学方法可以用于研究多种生理和病理条件下的血管重构，并有望为开发跨越血脑屏障的药物递送系统寻找新的分子靶点。
该工作由共同第一作者 朱子健 （上海交通大学致远学院本科生，现加州大学旧金山分校博士生）、 蒋祖志 （北京大学元培学院本科生，现加州大学旧金山分校博士生）、 王玉璞 （珍妮亚研究园区博士后）、 Khanh Nguyen （麻省理工 - 哈佛大学 博德研究所 技术员，现耶鲁大学博士生）、 张煜翔 （上海交通大学致远学院本科生，现约翰霍普金斯大学博士生） 及其他合作者 共同 完成。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea2100
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