血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）调节脂质和脂蛋白代谢，可抑制脂蛋白脂肪酶、内皮脂肪酶以及肝脏对富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）残余物的摄取，是降低甘油三酯和减少心血管疾病的潜在治疗靶点。Zodasiran是一种针对肝脏中ANGPTL3表达的RNAi疗法，可持续降低ANGPTL3浓度，从而达到降低LDL-C水平和富含甘油三酯的脂蛋白水平的目的。

近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表一项关于zodasiran的研究结果表明，在使用他汀治疗但仍为高脂血症、家族性高胆固醇血症和中重度高甘油三酯血症患者中，使用zodasiran治疗安全性可控。用药后第16周（末次给药为第12周），所有队列患者血清ANGPTL3水平和甘油三酯水平均明显降低，分别较基线降低可达85.4%和67.1%。文章指出，本次结果支持开展进一步研究，以了解zodasiran在其他类型血脂异常中的疗效和安全性。

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截图来源：Nature Medicine

该研究是一项篮式研究（用于测试特定治疗方式对多种疾病的效果，无论患者患有什么疾病，只要符合研究要求，都可进入该研究）。研究共设定了9个队列，包含健康人群（队列1~4）、肝脏脂肪变性患者（队列5）、使用他汀治疗但仍为高脂血症的患者（队列6）、家族性高胆固醇血症患者（队列7和队列9）、中重度高甘油三酯血症患者（队列8）。此前队列1~5的研究结果已发表，本次发表的是队列6~9的研究结果。

  • 队列6：患者接受合理饮食和最佳他汀治疗方案后，LDL-C水平＞70 mg/dL维持至少6个月；

  • 队列8：患者甘油三酯≥300 mg/dL。

患者皮下注射zodasiran（剂量为100 mg、200 mg或300 mg），随后部分家族性高胆固醇血症患者进入为期48周的开放标签扩展期间，期间每12周用药一次，以了解zodasiran的长期治疗效果。研究允许患者使用他汀类药物和依折麦布，若患者已接受稳定治疗3个月，也可根据个体情况使用鱼油制剂、PCSK9抑制剂或贝特类药物。

安全性是本次研究关注的首要重点。整个研究期间，没有发生任何与治疗相关的严重不良事件，也没有患者因不良事件而停药。常见的治疗相关不良反应为腹泻、头痛等，多为轻度或中度。值得注意的是，本次研究也未观察到明显的肝氨基转移酶、胆红素或糖化血红蛋白升高等问题，仅有个别患者出现短暂、轻微的肝酶升高，后均自行恢复。

用药后第16周，所有队列患者血清ANGPTL3水平和甘油三酯水平均明显降低，分别较基线降低可达85.4%和67.1%，且家族性高胆固醇血症患者的ANGPTL3水平降低效果持续至开放标签扩展期结束。具体到不同队列而言：

  • 使用他汀治疗但仍为高脂血症的患者（队列6）：6例患者接受200 mg zodasiran，3例患者接受安慰剂治疗。治疗第3天，即可观察到接受zodasiran的患者ANGPTL3水平明显降低，治疗第16周时，相较于安慰剂组（降低1.3%），zodasiran组的ANGPTL3水平较基线多降低85.4%。治疗第15天，即可观察到接受zodasiran的患者LDL-C水平明显降低；相较于安慰剂组，zodasiran组LDL-C水平多降低了35.9%（P＜0.001）。治疗第12周和第16周时，zodasiran组分别有70%和80%的患者LDL-C水平＜70 mg/dL。此外，zodasiran组患者载脂蛋白B（ApoB）、TRLs、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等水平也明显下降。

  • 家族性高胆固醇血症患者（队列7）：ANGPTL3平均水平早在第3天即开始下降，且降低效果持续至研究结束，超过70%的患者在第16周时仍保持较基线降低＞80%。第16周时，100 mg、200 mg和300 mg的zodasiran组ANGPTL3水平分别降低64.1%、79.7%和80.4%。此外，非高密度脂蛋白胆固醇、LDL-C水平等均有所降低。

  • 中重度高甘油三酯血症患者（队列8）：用药第3天，即可观察到患者的ANGPTL3水平明显降低，研究期间降幅最大为82.8%。甘油三酯水平最大降幅为75.1%，50%患者甘油三酯水平＜150 mg/dL。

  • 家族性高胆固醇血症患者（队列9，开放标签扩展期）：患者ANGPTL3水平较基线平均降低高达84.8%，且在整个研究期间直至第64周（即队列7部分研究结束后的48周），其水平相较于基线持续受到抑制。第64周时，LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇水平分别降低27.7%和31.5%。其他脂质指标大多也有所降低。

总之，本次研究结果表明，zodasiran或可改善单纯性高胆固醇血症和中重度高甘油三酯血症。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Watts, G.F., Scott, R., Sullivan, D. et al. Zodasiran for cholesterol and triglyceride lowering in patients with hyperlipidemia: final report of phase 1 basket trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04307-8

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