CAR-T 疗法虽已改变血液肿瘤治疗格局，但仍有半数患者面临耐药与复发。研究发现， CAR-T 产品中少量存在的 “CAR-调节性T细胞（CAR-Tregs） ” 会显著抑制效应细胞功能，成为治疗失败的关键推手。如何在不损伤效应细胞的前提下精准清除这些 “ 潜伏的敌人 ” ，是领域内亟待突破的难题。
近日 ，同济大学杨静教授团队在 Nature Communications 上发表研究成果， 题为： Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs ， 首次发现源自中药知母的临床二期药物——知母皂苷AIII（TAIII），能够精准清除CAR-Tregs，显著增强CAR-T疗法的抗肿瘤效果并有效防止复发。
研究团队通过首创的 Treg 功能高通量筛选系统，从 3000 余种天然产物及已上市药物中成功锁定 TAIII 。该分子 已作为抗皱剂 完成二期临床，安全性已获验证。机制上， TAIII 别构结合于 A2AR 胆固醇口袋， 竞争性结合胆固醇， 阻断 cAMP-PKA-CREB 信号通路，抑制 Treg 核心功能因子 F oxP3 转录，从而削弱 CAR-Tregs 的抑制功能。敲除 A2AR 或清除 Tregs 后， TAIII 的作用完全消失，特异性明确。
该研究在临床前模型中取得三大突破：第一， TAIII 可使 CAR-T 产品中 Treg 比例下降近一半，促进中央记忆型 T 细胞形成，优化 CAR-T 产品；第二，在白血病 / 淋巴瘤及实体瘤模型中， TAIII 联合给药或短期预处理能显著增强肿瘤清除、防止复发、延长生存期，并可协同 PD-1 抗体将 “ 冷 ” 肿瘤逆转为 “ 热 ” 肿瘤；第三，收集复发患者 CAR-T 产品，经 TAIII 处理后杀伤活性显著恢复，有望成为挽救无应答或复发患者的 “ 后手棋 ” 。
TAIII 应用场景灵活：既可作体外优化细胞产品的 “ 添加剂 ” ，也可作体内联合治疗的 “ 增效剂 ” 。特别是对于批次不佳、 Treg 比例过高的产品， TAIII 预处理可成为一种有效的质控手段。
本研究首次揭示TAIII精准清除CAR-Tregs的机制并完成临床前验证，依托其已完成的二期临床安全性数据，为CAR-T耐药提供了全新干预策略，推动免疫治疗从“抑制”迈向“精准清除”的范式跃迁，有望成为CAR-T疗法的“黄金搭档”，助力患者实现持久缓解。
同济大学杨静 教授 、梁爱斌教授，中国科学院合肥物质科学研究院刘青松教授为论文共同通讯作者；中国科学院合肥物质科学研究院博士生侯明琪，副研究员齐紫平、同济医院张文君主任、同济大学博士生李桂明为论文共同第一作者。
杨静，同济大学生命科学与技术学院教授、博士生导师，同济大学附属同济医院研究员。她长期聚焦于复发难治性血液肿瘤治疗新靶点发现及首创型降解药物研发，在 Nature Chemical Biology 、 Nature Communications 、 Advanced Science(2025a, 2025b) 、 Leukemia(2022a, 2022b) 、 Signal Transduction and Targeted Therapy 等期刊以第一 / 通讯作者发表论文 20 余 篇，成果已转化为 6 项专利，并主持国家自然科学基金及省部级项目多项。课题组诚聘副研究员 / 博士后 2-3 名，方向：肿瘤蛋白质降解药物研究，诚邀相关背景青年学者加入 。
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