在生物制造领域，利用微生物细胞工厂生产生物塑料、蛋白质和油脂等产品，正成为可持续发展的重要方向。然而，传统的监测方法如同“黑箱操作”——通常需要数天时间，破坏大量细胞，且只能获得群体平均值，无法揭示单个细胞在发酵过程中的真实代谢状态。特别是对于聚羟基脂肪酸酯（PHA）这类生物塑料，其材料性能高度依赖于聚合物中不同单体单元（如3-羟基丁酸3HB和4-羟基丁酸4HB）的精确组成。如何快速、无损且高分辨率地同时获取聚合物总量和单体组成信息，一直是制约生物工艺优化的瓶颈。
2026年4月10日，清华大学陈国强教授与中国科学院青岛生物能源与过程研究所徐健研究员领衔的团队在《Trends in Biotechnology》期刊上发表题为《Label-free, single-cell-precise, and monomeric-unit-resolved monitoring of biopolymer fermentation by ramanomics》的研究论文。该研究通过整合机器学习与单细胞拉曼光谱，开发出名为“拉曼组学”的平台，成功实现了对生物塑料发酵过程的实时、单细胞精度监测，为生物制造装上了一个高速、高分辨率的“内窥镜”。
研究团队以工业上用于生产PHA的嗜盐菌（Halomonas bluephagenesis）为模型，首先构建了强大的机器学习分类器。他们收集了数千个生产两种不同PHA（硬质的聚羟基丁酸酯PHB和弹性的P34HB）的单细胞拉曼光谱，通过优化预处理算法，使得模型能够以高达99.75%的准确率瞬间区分细胞正在合成哪种塑料。更重要的是，团队发现了两个关键的拉曼特征峰：1722 cm⁻¹处的峰强与细胞内总PHA含量高度相关（相关系数0.99），而1096 cm⁻¹处的峰则精准对应3HB单体含量（相关系数0.98）。基于这两个特征峰建立的简单线性回归模型，能够在单个细胞水平上同时定量总聚合物和单体组成，预测误差低于3.8%。
在实战应用中，该平台展现出了颠覆性的优势。在一台5000升的工业级发酵罐中，传统气相色谱法完成一次分析需要48小时，而拉曼组学平台从取样、测量200个单细胞到输出结果，全程仅需12分钟，速度提升超过100倍。通过实时追踪，研究团队发现发酵至26小时而非传统认为的28小时是更优的收获时机：此时细胞群中PHA含量已达峰值附近，而赋予材料柔韧性的4HB单体比例恰好稳定在理想的10%左右，避免了过度发酵导致的材料性能偏差。单细胞分析还揭示了被群体平均值掩盖的异质性——部分细胞生产效能远高于其他细胞。通过分析细胞群中PHA含量的分布形状（偏度、峰度）和离散程度（变异系数），团队提出了一套基于“代谢同步性”的收获判断标准，为精细化工艺控制提供了全新的决策维度。此外，该平台的普适性也在酵母蛋白质生产和红球菌脂质合成实验中得到了验证，表明其可推广至多种生物制品。
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