此前，科学家发现人体进食后肠道会分泌一类激素，刺激胰腺释放胰岛素来调节血糖，这类激素被称为“肠促胰岛素”。其中最为重要的是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。
经过大量的基础研究和临床转化，GLP-1受体激动剂类药物于21世纪初首次获批用于2型糖尿病的治疗。此后的研究发现，这类药物还能让患者的体重下降，因此也逐渐获批用于肥胖症的治疗。
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然而，即使接受相同的治疗条件，有的人效果显著、体重快速下降，有的人却反应平平、减重效果有限；有的人几乎没有不适感，有的人却会产生恶心、呕吐等副作用。这种个体差异背后，究竟是有着怎样的原因？
一项发表在《自然》杂志上的新研究给出了答案：特定受体上的基因突变可能是导致差异的关键。
该研究对近2.8万名使用过GLP-1类药物的志愿者进行了用药经历和基因分析。他们发现，GLP1R基因上的特定突变，与药物减重效果密切相关。这个基因编码的蛋白，恰恰就是司美格鲁肽（Semaglutide）等GLP-1受体激动剂的作用靶点——GLP-1受体。
研究发现，GIPR基因上的rs10305420突变属于错义突变，会导致GLP-1受体蛋白信号肽区域的第7个氨基酸从脯氨酸变为亮氨酸。统计分析显示，携带这个突变的个体，平均每个等位基因可额外降低0.641%的体重指数，折算成体重约相当于0.76公斤。换句话说，两条基因上有一个突变可以额外减重0.76公斤，如果从父母双方各继承一个突变拷贝的个体，预期可获得约1.5公斤的额外减重效果。这项发现在一定程度上解释了为什么不同人群使用GLP-1药物后减重效果存在差异。
▲研究发现的突变位点（图片来源：参考资料[1]）
有趣的是，这个基因突变与体重本身并无显著关联。它并不会天然让人变瘦，而是专门影响对GLP-1类减肥药物的反应。换言之，携带这个突变的人并非天生“易瘦体质”，而是在使用GLP-1类药物时能获得更好的减重效果。
另外，GIPR基因上的rs1800437错义突变可导致一个氨基酸从谷氨酸变为谷氨酰胺。这个突变与替尔泊肽（Tirzepatide）使用者的恶心、呕吐风险增加显著相关。值得注意的是，这一关联仅限于替尔泊肽，因为它同时靶向GLP-1和GIP两种受体。在仅靶向GLP-1受体的司美格鲁肽中，未出现类似的关联。研究者也根据这一特点，提出了一个全新假设，即正常的GIP受体信号可能对GLP-1受体激活所诱导的恶心、呕吐等不良效应具有缓冲作用。
研究者指出，这些发现不仅进一步揭示了GLP-1类药物的作用机制与副作用原因，还有望为更精准的用药奠定基础，例如通过提前筛查，帮助减少用药带来的不适感。
参考资料：
[1] Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z
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