阿尔茨海默病（AD）俗称老年痴呆，主要表现为记忆力减退、认知能力下降，背后是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积、神经元死亡和慢性炎症等多重损伤。目前尚无根治药物，急需安全有效的新疗法。
基于此，杭州医学院药学院赵霞、梁广研究团队在《Phytomedicine》杂志发表了“Magnoflorine improves cognitive deficits and pathology of Alzheimer’s disease via inhibiting of JNK signaling pathway”揭示了木兰花碱通过抑制JNK信号通路改善阿尔茨海默病的认知功能障碍及相关病理变化。
木兰花碱是一种天然存在于多种中药材中的生物碱，具有抗炎和抗氧化活性。本研究首次发现，它能显著减轻Aβ诱导的神经元损伤和氧化应激，改善APP/PS1阿尔茨海默病小鼠的认知功能障碍，疗效甚至优于一线药物多奈哌齐。机制研究表明，木兰花碱通过抑制JNK通路的过度激活，减少神经元凋亡和病理损伤。该结果经JNK抑制剂实验进一步验证。综上，木兰花碱有望成为治疗AD的新型候选药物。
图一 木兰花碱减轻了Aβ1–42诱导的PC12细胞损伤
本研究采用毒性较强的 Aβ1–42 构建神经元损伤模型，发现它在 10 μM 浓度下显著降低 PC12 细胞活力，引发氧化应激、线粒体损伤和细胞凋亡。
研究人员从 160 种天然化合物中筛选出保护作用最强的成分，结果 木兰花碱 脱颖而出。
进一步实验显示：木兰花碱能显著降低细胞内活性氧（ROS）恢复线粒体膜电位；减少神经元凋亡，表现为下调促凋亡蛋白 Bax 和 caspase-3，上调抗凋亡蛋白 Bcl-2（mRNA 和蛋白水平均改善）；
在过氧化氢模型中也表现出类似的抗氧化和神经保护效果。
这些结果表明，木兰花碱通过抑制氧化应激和线粒体凋亡通路，有效对抗 Aβ 毒性，为治疗AD提供了有力的实验依据。
图二 木兰花碱改善了APP/PS1小鼠的学习和记忆障碍
为评估木兰花碱对APP/PS1模型小鼠学习和记忆能力的影响，作者进行了Morris水迷宫（MWM）实验（）。各组小鼠每日接受腹腔注射给药持续一个月，随后进行MWM测试。
在正式实验开始前，小鼠先接受为期三天的训练，之后依次进行定位航行实验和空间探索实验。
结果显示，与野生型（WT）小鼠相比，APP/PS1小鼠表现出更长的逃避潜伏期、穿越原平台位置的次数更少以及在目标象限停留的时间更短。然而，木兰花碱治疗显著改善了上述各项指标，增强了APP/PS1小鼠的空间记忆能力，且其治疗效果优于临床对照药物多奈哌齐。
图三 木兰花碱增加了APP/PS1小鼠对新物体的探索行为
新物体识别（NOR）实验基于小鼠天生偏好探索新奇物体的特性，是评估其识别记忆的常用方法。
在本研究中，野生型小鼠能清楚区分熟悉物体与新物体，并花更多时间探索新物体；而APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠则表现出明显的记忆缺陷，对新物体的探索时间显著缩短，兴趣明显减弱。
值得注意的是，经木兰花碱治疗后，AD小鼠对新物体的探索意愿和时间均显著恢复，甚至接近正常水平。这一结果进一步证实，木兰花碱能够有效改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能障碍，特别是识别记忆能力的损伤，为其神经保护作用提供了行为学支持。
图四 木兰花碱在阿尔茨海默病中发挥神经保护作用的可能机制
总结
本研究表明，木兰花碱通过恢复线粒体膜电位、减少活性氧（ROS）生成，从而抑制细胞凋亡，发挥神经保护作用。在APP/PS1小鼠中，木兰花碱有效缓解了AD的病理特征，其疗效优于临床对照药物多奈哌齐。此外，作者还证实木兰花碱通过抑制JNK信号通路发挥治疗作用。木兰花碱是一种从常用中草药中分离得到的天然化合物，具有毒性低、吸收和清除率高等优点，有望成为治疗AD的潜在药物。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2023.154714
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