在急性病毒感染或疫苗免疫情形下，病毒特异性CD8+ T细胞在清除病毒抗原后，部分分化为记忆性T细胞（memory T cell，TMEM），从而实现持久的免疫记忆保护【1】。然而，在肿瘤抑制性微环境中，持续性肿瘤抗原刺激驱动肿瘤特异性CD8+ T细胞分化为耗竭性T细胞（exhausted T cell，TEX），使其最终丧失控制肿瘤能力【2】。靶向PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点阻断疗法能够一定程度恢复TEX细胞的效应功能，并已在晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌等多类癌种中展现出革命性疗效。然而，PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法未能逆转TEX细胞的耗竭特性，更不能使其获得免疫记忆特性，导致该疗法长期临床治愈率不足5%，无法实现肿瘤的长效控制【3】。因此，鉴定具有真实免疫记忆特性并能发挥抗肿瘤作用的CD8+ T细胞，对于突破现有免疫治疗疗效瓶颈具有重要意义。
研究表明，肿瘤微环境中存在大量不识别肿瘤抗原，而特异性识别机体既往感染的各类病毒的旁观者CD8+ T细胞（bystander CD8+ T cell，TBYS）【4】。更重要的是，这类TBYS细胞因来源于患者既往感染或疫苗免疫形成的病毒特异性TMEM细胞，具有经典的免疫记忆特性，而非耗竭特性。基于此，叶丽林团队、陈香宇团队及合作者提出了靶向肿瘤内病毒特异性TBYS细胞的新型肿瘤免疫策略，该策略能够有效地将新冠病毒、流感病毒等感染或相关疫苗免疫诱导的病毒特异性T细胞记忆转化为抗癌免疫应答，有效规避了目前主流免疫治疗面临的T细胞耗竭问题，为癌症免疫治疗提供了潜在的全新方案（Nature Cancer，2024；Journal for ImmunoTherapy of Cancer，2026）（详见BioArt报道： ）【5, 6】。尽管肿瘤内病毒特异性TBYS细胞已被证实为极具潜力的肿瘤免疫治疗新型靶标，但其在肿瘤抑制性微环境中的分化与维持机制仍不明确。
近日，重庆医科大学附属第一医院陈香宇团队联合陆军军医大学叶丽林团队、深圳大学附属华南医院吴松团队及陆军军医大学新桥医院黎特名团队在Cell Reports杂志发表题为Regulatory T cell-derived TGF-β signaling governs the differentiation and maintenance of tumor-infiltrating bystander CD8⁺ T cells的研究成果，该研究揭示了肿瘤内病毒特异性TBYS细胞具有高度异质性谱系，并阐明了调节性CD4+T细胞（regulatory CD4+ T cell，Treg）来源的TGF-β信号通过抑制KLF2，进而调控TBYS细胞的分化与维持的关键作用。这些发现为靶向TBYS细胞的肿瘤免疫治疗提供了全新理论基础和潜在干预靶点。
首先，研究人员利用LCMV急性病毒感染模型和多种小鼠肿瘤模型，结合结直肠癌患者临床样本，通过经典细胞免疫学技术、单细胞转录组测序及染色质可及性测序，发现：肿瘤内病毒特异性TBYS细胞由中央记忆性T细胞（central memory T cell，TCM）、效应记忆性T细胞（effector memory T cell，TEM）和组织驻留记忆性T细胞（tissue-resident memory T cell, TRM）三类亚群组成，且这三类亚群在表观遗传学特征、转录特征及效应功能上均存在显著差异。研究人员进一步利用细胞命运追踪实验与RNA速率分析发现，肿瘤内病毒特异性TBYS细胞遵循TCM→TEM→TRM的单向分化轨迹。在此分化路径的驱动下，组织驻留能力更强的TRM亚群随着肿瘤进展逐渐成为病毒特异性TBYS细胞的主导群体。
为了阐明肿瘤微环境内调控TBYS细胞分化与维持的关键信号，通过单细胞转录组测序及经典细胞免疫学实验，研究人员发现：肿瘤内病毒特异性TRM亚群高表达TGF-β受体，过表达该受体可显著促进TBYS细胞沿TCM→TEM→TRM方向分化；反之，抑制TGF-β信号则阻断上述分化轨迹，并导致肿瘤内TBYS细胞数量显著下降。鉴于Treg细胞是肿瘤微环境内TGF-β信号的重要来源之一7，研究人员进一步清除Treg细胞后发现，肿瘤微环境内TGF-β信号水平显著降低，并伴随TBYS细胞的TCM→TEM→TRM分化进程受到严重抑制，最终导致其在肿瘤内浸润显著减少。在机制研究层面，研究人员发现TGF-β信号通过抑制转录因子 KLF2，从而促进TBYS细胞遵循TCM→TEM→TRM的分化轨迹，最终维持其在肿瘤内的高丰度状态。
综上所述，该项研究系统阐明了肿瘤内病毒特异性TBYS细胞的分化与维持机制，揭示了Treg−TGF-β−KLF2这一关键调控轴在其中的核心作用，为进一步优化基于该类细胞的肿瘤免疫治疗策略奠定了重要的理论基础（图1）。
图1：论文总结示意图
重庆医科大学附属第一医院陈香宇博士、陆军军医大学叶丽林教授、深圳大学附属华南医院吴松教授和陆军军医大学新桥医院黎特名主治医师为本论文的共同通讯作者。深圳大学附属华南医院林垚博士、陆军军医大学大坪医院博士生岳帅、重庆医科大学博士生邱鼎和陆军军医大学博士生何军舰为本论文的共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117189
制版人：十一
参考文献
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2.Hashimoto, M., Kamphorst, A.O., Im, S.J., Kissick, H.T., Pillai, R.N., Ramalingam, S.S., Araki, K., and Ahmed, R. (2018). CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer: Opportunities for Interventions.Annu Rev Med69, 301-318. 10.1146/annurev-med-012017-043208.
3.Huang, A.C., Postow, M.A., Orlowski, R.J., Mick, R., Bengsch, B., Manne, S., Xu, W., Harmon, S., Giles, J.R., Wenz, B., et al. (2017). T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response.Nature545, 60-65. 10.1038/nature22079.
4.Meier, S.L., Satpathy, A.T., and Wells, D.K. (2022). Bystander T cells in cancer immunology and therapy.Nat Cancer3, 143-155. 10.1038/s43018-022-00335-8.
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6.Yang, Y., He, J., Liang, T., Li, K., Lin, Y., Wang, H., Xi, W., Ye, S., Qiu, D., Xie, C., et al. (2026). Oncolytic virotherapy potentiates chemo-PD-1 immunotherapy by engaging chemo-resistant bystander CD8(+) T cells.J Immunother Cancer14. 10.1136/jitc-2026-014897.
7.Batlle, E., and Massagué, J. (2019). Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.Immunity50, 924-940. 10.1016/j.immuni.2019.03.024.
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