大脑皮层如何从进化上古老的区域扩张为高度特化的六层结构，一直是神经科学的核心谜题。围绕这一过程，学界长期存在两种对立假说：“双起源假说”认为皮层从两个古皮层区域（如梨状皮层和内嗅皮层）逐渐分化而来；而“分子锚点假说”则主张初级感觉皮层才是皮层扩张的最初锚点。这两种观点各自拥有证据，却长期难以调和。
2026年4月16日，国际顶级期刊《科学》（Science）发表了一项题为《An opposing molecular gradient axis underlies primate cortical organization》的研究。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘赐融研究员、华大生命科学研究院郝世杰副研究员、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪研究员共同通讯，黄智、杨倩倩、李生龙、朱晓嘉、王贺、林霁煊为论文共同第一作者。研究团队以大脑平滑、适合全脑分析的狨猴为模型，整合了高精度空间转录组学、单核RNA测序、磁共振成像和神经元示踪技术，构建了首个灵长类大脑三维多模态分子图谱，并揭示了一个统一的对立分子梯度轴，成功调和了上述长期存在的理论分歧。
研究团队首先通过Stereo-seq技术获得了全脑单细胞分辨率的空间转录组数据，并结合单核RNA测序鉴定出180余种神经元类型。令人意外的是，这些细胞类型并非随机分布，而是呈现出明显的两极分化：一类细胞类型高度富集于初级感觉皮层（如初级视觉、听觉和体感皮层），另一类则主要位于古皮层及其周边区域（如梨状皮层和内嗅皮层）。通过计算每个皮层区域的“初级-古皮层指数”（Pr-Al index），团队发现整个皮层沿此指数形成一个连续的光谱——初级感觉皮层位于一端，古皮层区域位于另一端，而联合皮层恰好处于两者的交汇处。这一对立梯度轴解释了细胞组成总方差的40%以上，并且在人类、猕猴、狨猴和小鼠中高度保守，表明它是皮层组织的一个基本原则。更重要的是，该轴同时支持了两种原本矛盾的假说：初级感觉皮层和古皮层分别作为轴的两端锚点，共同驱动了皮层的进化扩张。
进一步的研究揭示，这一分子梯度并非一成不变。通过对新生、婴儿和幼年狨猴的分析，团队发现对立梯度在出生时已初步形成，但会在出生后经历显著的精细化重塑，相关基因的表达模式逐渐变得界限分明。这种重塑主要发生在神经元中，且不同神经元亚类呈现各异的发育轨迹，感觉经验和神经活动可能在塑造梯度中发挥关键作用。在皮层分区方面，梯度变化最剧烈的区域恰好对应着传统解剖学定义的皮层边界，但研究还发现了许多未被记录的新边界——例如，在内嗅皮层和初级运动皮层内部。
令人惊讶的是，这一对立梯度并非皮层独有。研究团队发现，丘脑和背侧纹状体的基因表达模式同样呈现出与皮层高度一致的Pr-Al轴，并且这种分子耦合在狨猴中显著强于小鼠。利用逆行示踪，他们证实了皮层Pr区域主要投射到丘脑PC1阳性的核团，而Al区域则连接PC1阴性核团，表明分子梯度直接对应着结构连接图谱。在功能网络层面，默认模式网络（DMN）恰好位于梯度交汇的顶峰区域，其分子组成异常复杂，需要最多的基因才能重构其空间模式。有趣的是，狨猴的前额极（A10区）虽然与DMN的功能连接较弱，却共享了高度相似的分子特征。最后，跨物种比较发现，虽然猕猴在系统发育上更接近人类，但在听觉皮层，狨猴与人类的转录组相似性反而更高——两者共享了大量与离子通道、轴突生长和神经可塑性相关的基因。
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