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肌电图正常≠肌肉没问题！这个病例给所有人提了个醒
撰文丨周晗
老李第一次出现在门诊的时候，是坐着轮椅被推进来的。
67岁，长期HIV感染，正在接受抗逆转录病毒治疗（CD4计数590个/μL，病毒载量检测不到已超过20年），同时合并2型糖尿病（并发多发性神经病）以及高脂血症（正在服用他汀类和贝特类药物）。
但最近几个月，情况不一样了。
“以前我每天能走4000步，现在走两个路口就腿软。”老李说这话的时候，声音里带着明显的沮丧。“爬楼梯更不行，上一层就喘得不行，腿像灌了铅。”
他描述的“肌肉无力”很有意思，骑车没事，但站着走就不行。双侧大腿前侧还经常抽筋，但不是那种疼的抽筋，就是感觉肌肉使不上劲儿。
查体的时候，我注意到几个细节。
他的脚趾有点变形，轻度高弓足、锤状趾。左侧膝反射减弱，双侧踝反射消失。振动觉减退至膝关节水平，针刺觉减退至小腿中段。步态为窄基步、步幅短；踮脚行走；闭目难立征阳性。这些都是老问题。
但有两个新情况。
一是大腿后侧的肌肉（腘绳肌）明显萎缩了，肌力也下降了。二是肌酸激酶高得离谱，1053U/L（正常参考范围50-388U/L）。
怀疑是药物引起的肌病，让他把他汀和贝特类的降脂药停了。但停药后复查，肌酸激酶还有949U/L。
心脏查了，没事。
接下来该往哪想？
一
神经内科医生的“定位”游戏
我们重新捋了一遍老李的问题。
其对称性远端无力、反射减弱、振动觉减退以及闭目难立征阳性，与其多发性神经病的表现一致。
但新出现的问题不一样。
大腿后侧肌肉萎缩、肌酸激酶显著升高，这是肌肉本身的问题，不是神经的事。再加上他描述的“走不动路”“上楼喘”“腿发软”，典型的肌无力表现。
神经肌肉接头病变也可以表现为活动后无力，但一般累及全身，不光腿，胳膊和眼睛也会受累，老李没有。脊柱的问题也有可能，但腰椎磁共振只看到轻微的退行性变，没有椎管狭窄，解释不了这么严重的肌无力和肌酸激酶升高。
所以，方向明确了：肌肉本身出了毛病。
二
肌病的“嫌疑犯”名单
成年起病的肌病，病因大致分几类：
炎症性：皮肌炎、多发性肌炎、免疫介导坏死性肌病、包涵体肌炎。
代谢性：内分泌相关的（甲减、甲亢、维生素D缺乏），遗传相关的（糖原贮积病、氨基酸代谢障碍以及原发性线粒体肌病，包括线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维等）。
毒性/药物性：他汀类、贝特类、类固醇、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）等。
非代谢性遗传性肌病：肌强直性营养不良、面肩肱型肌营养不良、肢带型肌营养不良等。
老李有HIV病史，长期服用抗病毒药，这里面包含NRTIs类药物（恩曲他滨）。他汀和贝特也已经停了，但肌酸激酶纹丝不动，说明问题可能不是他汀引起的。
下一步，我们给他查了一堆自身免疫抗体（HMG-CoA还原酶IgG抗体、抗cN-1A抗体、肌炎抗体谱），全部阴性。血沉和醛缩酶轻度升高，乳酸3.2mmol/L（参考范围0.5-2.2mmol/L），也高了。
肌电图/神经传导速度做完了，与既往检查结果类似，存在以轴索损害为主的远端感觉运动性多发性神经病，没有看到肌源性损害的证据。
这就尴尬了。
肌酸激酶高得离谱，临床上也像肌病，肌电图却说没事。我们该信谁？
三
肌电图正常，不代表肌肉没事
肌电图对于炎症性肌病（比如皮肌炎）很敏感，但对于代谢性和线粒体肌病，常常是正常的。
为什么？
因为这些疾病影响的是肌肉能量代谢，而不是肌膜的兴奋性。线粒体出问题了，肌肉照样能收缩，但持续不了多久就疲劳了。用力的时候，电信号是正常的，但力量跟不上。肌电图抓不住这种“静态”的异常。
老李的描述特别符合这一点：骑车没事，站着走不行；走两个路口就腿软；爬一层楼就喘。
有经验的神经科医生看到这些，会想到一个方向：线粒体肌病。
四
肌肉磁共振发现了线索
我们给老李做了大腿磁共振。显示双侧股二头肌和半膜肌明显脂肪浸润（图1）。
图1：大腿磁共振
这解释了为什么他腘绳肌无力、萎缩。磁共振上看到的脂肪浸润，是慢性肌肉损伤的标志。线粒体肌病、肌营养不良症，都可以有这种表现。
下一步，我们决定做肌肉活检。
五
活检揭开真相
病理报告回来那天，我仔细看了片子。
HE染色：肌纤维直径变异很大，细胞核向肌膜下聚集，形成“新月形”。
氧化酶染色：NADH染色出现“飞蛾样”纤维、靶形纤维；SDH染色看到靶样纤维，肌膜下线粒体大量聚集；COX染色看到大量COX阴性和COX耗竭的肌纤维。这是线粒体呼吸链功能障碍的标志。
电镜：肌膜下聚集着一堆异常的线粒体，大小不一，形态怪异，有些巨大线粒体里还能看到晶格样结构（图2）。
图2： 左侧股四头肌和股外侧肌活检显示肌肉及线粒体损伤
这是典型的线粒体肌病病理改变。
但问题来了，这是原发的，还是继发的？
六
基因检测的“意外”发现
为明确线粒体肌病的类型，我们对肌肉样本进行了基因检测。检测发现SLC22A5基因（原发性肉碱缺乏症的致病基因）存在一个杂合致病性变异，但由于该病为常染色体隐性遗传，这一变异不能解释患者的临床表现。全外显子测序发现两个大片段线粒体DNA缺失（7kb和8.4kb），以及一个线粒体编码的细胞色素B基因序列变异，其异质性水平较低（2%）。
这个数字很关键。
原发性线粒体疾病，致病性变异要达到一定的“阈值”才会发病，通常是60%-80%。2%的异质性，意味着绝大多数线粒体是正常的，不可能引起明显的疾病。
那这些低水平的线粒体DNA缺失和变异，提示为继发性或获得性线粒体功能障碍，而非原发性遗传性疾病。也就是说，是其他原因损伤了线粒体，导致mtDNA发生了二次性改变。
什么原因？
答案指向了老李吃了20年的药。
七
NRTIs与线粒体肌病
老李存在长期使用核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨的暴露史，曾使用齐多夫定5年（已于15年前停用）。这类药物的一个“副作用”，就是抑制线粒体DNA聚合酶γ。这个酶负责复制线粒体DNA，被抑制后，mtDNA复制受阻，要么拷贝数减少，要么出现缺失。肌肉是高能量需求的组织，对线粒体损伤最敏感。
上世纪90年代，就有文献报道齐多夫定相关的线粒体肌病。后来发现，其他NRTIs也有类似问题。发病可以很晚，甚至在用药多年后才出现。
老李的病程就符合这个特点：隐匿起病，进行性加重，主要表现为运动不耐受、近端肌无力、肌酸激酶升高、乳酸升高。肌肉活检证实线粒体损伤，mtDNA存在低水平的缺失和变异。
八
换药之后
我们把老李的抗病毒方案替换为多替拉韦（整合酶链转移抑制剂）和利匹韦林（非核苷类逆转录酶抑制剂），同时加了辅酶Q10。
4个月后复查肌酸激酶降至277U/L（参考范围50-388U/L），乳酸降至1.3mmol/L（参考范围0.5-2.2mmol/L），均恢复正常。
他自己说，走路比以前好多了，虽然还没恢复到生病前的水平，但至少不用轮椅了。
更意外的是，他原来那些“糖尿病周围神经病变”的症状（脚麻、走路不稳）也改善了一些。这提示，他的神经病变可能不全是糖尿病引起的，有一部分也是药物相关的线粒体损伤。
老李出院那天，自己从诊室走了出去。
虽然步子还有点慢，但比来时坐在轮椅上，已经好了太多。他回过头来跟我开玩笑：“医生，我还以为这辈子就这样了。没想到换了药就能走路。”
我也笑了笑，心想，这不就是医学的魅力吗？有些谜题，解开了，就能改变一个人的生活。
参考文献：
[1]Alexi Gosset,Sandra Perez,Abhinav Thakral,et al.Clinical Reasoning:A 67-Year-Old Man With Exercise Intolerance and Progressive Weakness Neurology 2026;106:e214830.
本文首发：医学界神经病学频道
责任编辑：老豆芽
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