七七事变发生后，陈香梅辗转迁至香港，于九龙真光中学继续学业。而后，香港陷入沦陷之境，她孤身一人奔赴昆明，投靠姐姐。在此期间，她于岭南大学求学，并于1944年修得文学士学位，其主修专业为中文。
是年，年仅21岁的她加入中央社昆明分社，成为该社首位女战地记者。她主要承担外语报道工作，同时也为上海《新民报》撰写稿件。
1947年12月，陈香梅与美国飞虎队司令陈纳德缔结连理。彼时，陈纳德年届54岁，而她年仅22岁。婚后，二人育有两女，分别为陈美华和陈美丽。后陈纳德因肺癌辞世，当时她年仅33岁，独自带着两个年幼的女儿处理遗产事宜。
1960年，她携子女从香港前往美国华盛顿，并自此在彼地定居。初到美国时，凭借出色的英语能力，她于乔治城大学从事翻译与教学工作，还在全美各地开展巡回演讲，讲述中国在战时的经历。此后，她撰写了回忆录《一千个春天》，该书于纽约出版后迅速成为畅销书。
她积极联络丈夫生前的人脉关系网络，逐步涉足商界与政界。短短数年，她便在华盛顿社交圈站稳脚跟，时常组织各类活动，成为上流社会中颇为活跃的社交女主人。
1962年，她得到肯尼迪总统支持，创办了中国难民救济总署，帮助了很多从中国出来的难民安置问题。1963年，肯尼迪直接委任她到白宫工作，这让她成为美国历史上第一位进入白宫的华裔女性。
肯尼迪之后，她继续在共和党里活跃。1967年，她被尼克松委任为全美妇女支持尼克松竞选总统委员会主席，同时负责亚洲事务顾问。
尼克松胜选后，她担任共和党全国行政委员和财务副主席，负责不少资金管理和党务工作。这段时期她在美国政坛的影响力明显大了很多。
1970年，她荣任飞虎航空公司副总裁，成为美国航空业首位女性高层管理人员，还曾担任大型银行的亚裔董事。此后，从福特、卡特，到里根、老布什、克林顿等诸位总统执政期间，她相继获总统委任，担任各类联邦层级的政策顾问职务。在里根执政时期，她出任白宫出口委员会副主席；老布什执政时，她转任白宫学者委员会委员；克林顿执政期间，她依然承担相关任务。从肯尼迪到克林顿，总计八位总统皆对她委以重任，在华盛顿政界，她被视为堪比“八朝元老”的重要人物。
1972年，她入选全美七十位最具影响力人物名单，且为名单中唯一的华裔人士。她在推动中美关系发展方面贡献颇丰。尼克松访华前后，她积极参与联络与协调工作，促成了一系列沟通渠道的建立。1979年中美正式建交进程中，她充分发挥民间桥梁的作用，助力两国关系实现历史性突破。
1980年，里根当选美国总统后，她以总统亲善大使的身份先后访问中国大陆与中国台湾地区。在其积极推动下，有关台湾居民赴大陆探亲的相关规定得以出台，这一举措堪称两岸交流进程中迈出的重要一步。
她多次往返两岸，帮着促成民间交流。2015年9月，她90岁高龄的时候，还专程到北京参加中国人民抗日战争暨世界反法西斯战争胜利70周年纪念大会，国家领导人亲自给她颁发纪念章。
陈香梅著述颇丰，诸如《往事知多少》《我的婚恋》等作品，皆详尽记录了她波澜壮阔的一生。在其晚年，她荣膺诸多荣誉头衔，包括海南大学名誉校长、浙江大学名誉校董、上海工商外国语学院名誉校长以及江西大宇学院荣誉院长等。
2018年3月30日，陈香梅于华盛顿家中因病与世长辞，享年93岁。
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