近日，南方医科大学南方医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting SLC5A2 suppresses colorectal tumour development by enhancing NK cell activity through extracellular vesicle-dependent MICA/B signalling”，本研究利用转基因大鼠和氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）诱导的肿瘤模型，研究了 SLC5A2 对结直肠黏膜上皮细胞的致癌作用。对临床样本进行的多重免疫荧光和组织微阵列分析显示，SLC5A2 表达与自然杀伤（NK）细胞浸润呈负相关，这突显了达格列净在结直肠癌（CRC）治疗中的潜在疗效。从机制上讲，基因表达谱分析和共培养实验表明，SLC5A2 会损害 NKG2D 介导的 NK 细胞细胞毒性。此外，穿孔膜片钳和钙成像显示，SLC5A2 调节膜电位和钙内流，通过细胞外囊泡（EV）形成增强 MHC-I 相关的 MICA/B 分泌，从而使 CRC 细胞能够逃避 NK 细胞的监视。本研究结果揭示了 SLC5A2 在 CRC 进展中的关键致癌作用，并表明达格列净是一种新的治疗选择，尤其适用于患有代谢合并症的 CRC 患者。
结直肠癌肿瘤微环境：关键调节分子与临床治疗策略新探
01
结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。肿瘤微环境（TME）对结直肠癌的进展、治疗反应和临床结局有着显著影响。肿瘤细胞的代谢过程依赖于微环境，反过来，肿瘤细胞通过消耗营养物质来维持自身的生存和增殖，从而极大地改变了 TME 的特性。许多肿瘤的一个显著特征是葡萄糖代谢增加；除了广为人知的瓦伯格效应外，葡萄糖代谢的失调还能调节免疫细胞的数量和活性，损害先天免疫和适应性免疫，并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。近年来，靶向治疗和免疫治疗的出现，在一定程度上减缓了结直肠癌患者的疾病进展。然而，疾病进展迅速以及免疫细胞浸润有限，极大地限制了这些治疗方法的疗效。因此，研究结直肠癌 TME 中的关键调节分子对于推进临床治疗策略至关重要。
达格列净通过促进NK细胞浸润抑制CRC的肿瘤发生和进展
02
研究人员应用SLC5A2特异性抑制剂达格列净治疗CRC，并评估其抗肿瘤作用。在BALB/c小鼠中经AOM/DSS诱导后，治疗组通过灌胃给予达格列净，而对照组给予PBS。与PBS治疗组相比，达格列净治疗小鼠的结肠缩短程度较轻，肿瘤数量更少、体积更小，肿瘤浸润减少，且NK细胞浸润增加。在裸鼠皮下异种移植模型中，SLC5A2沉默和达格列净治疗均降低了肿瘤重量和体积，并增加了浸润的NK细胞数量。这些结果表明，达格列净对CRC的肿瘤发生和现有肿瘤的进展具有抑制作用。
为了探讨SLC5A2在结直肠癌（CRC）患者中的表达及其临床病理学意义，研究人员检测了人结直肠癌样本中SLC5A2的表达。蛋白质免疫印迹实验分析显示，结直肠癌样本中的SLC5A2蛋白水平显著高于配对的邻近组织，这一结果通过结直肠癌及邻近非肿瘤组织的免疫组化（IHC）分析得到了验证。随后的分析表明，随着不同临床阶段疾病进展，结直肠癌组织中的SLC5A2表达上调。生存分析进一步表明，高SLC5A2表达与结直肠癌患者的总生存率和无复发生存率较差相关。这些发现表明，SLC5A2在临床结直肠癌组织中表达上调，并与结直肠癌患者的不良预后呈正相关，提示SLC5A2可能是结直肠癌的潜在治疗靶点。
SLC5A2 在结直肠癌患者中高表达且与不良预后相关
结论
03
总之，本研究证明达格列净可通过阻断SLC5A2离子通道抑制结直肠癌细胞的动作电位和Ca²⁺内流。此外，它还能减少肿瘤细胞释放MICA/B，促进NK细胞在肿瘤微环境中的浸润，并增强NK细胞对结直肠癌细胞的免疫监视和细胞毒性活性。这些发现表明，达格列净可能抑制结直肠癌的发生和发展，从而为其在结直肠癌治疗中的未来应用提供了有前景的基础。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70657
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