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（来源：药事纵横）
4月13日，Revolution Medicines宣布其自主研发的口服RAS（ON）多选择性抑制剂Daraxonrasib在治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的III期RASolute302研究中取得积极结果。
中期分析数据显示，Daraxonrasib单药治疗相较研究者选择的标准化疗方案，显著延长了患者的无进展生存期和总生存期，数据具有统计学意义和临床意义。
三年磨一剑，III期数据震撼亮相
RASolute302是一项正在进行的全球性、随机、对照III期临床试验，共纳入约460例经治的转移性PDAC患者。受试者按1：1的比例随机接受每日一次300毫克口服Daraxonrasib单药治疗，或研究者选择的标准化疗方案。研究的双重主要终点为携带RASG12突变患者群体的无进展生存期和总生存期，关键次要终点则涵盖了全部意向治疗人群（即全人群）的疗效指标，以及客观缓解率、缓解持续时间和患者报告的生活质量。
在全人群中，Daraxonrasib组的中位总生存期达到了13.2个月，而化疗组仅为6.7个月，风险比为0.40，P值小于0.0001，Daraxonrasib将患者的死亡风险降低了60%，且疗效达到了高度统计学显著性。在安全性方面，Daraxonrasib表现出良好的耐受性，总体安全性特征可控，未出现新的安全性信号。由于首次中期分析结果已足够充分，所有无进展生存期和总生存期的终点结果均被视为最终结果。
RAS基因（包括KRAS、NRAS和HRAS）是人类癌症中最常见的突变驱动基因之一，长期以来被视为“不可成药”靶点。传统的靶向策略主要集中在失活态RAS蛋白，而Daraxonrasib是一种非共价、口服生物可利用的RAS（ON）多选择性三元复合物抑制剂，能够直接靶向活性状态下的RAS蛋白。
其作用原理是通过与细胞内广泛存在的伴侣蛋白亲环素A形成三元复合物，将RAS蛋白“粘合”在一起，从而阻断RAS与其下游效应子的结合，抑制RAS信号通路传导和肿瘤细胞增殖。与传统抑制剂仅针对特定突变亚型不同，Daraxonrasib对多种RAS突变体和野生型RAS蛋白均具有抑制活性，覆盖了KRAS、NRAS和HRAS等主要亚型，对野生型KRAS、NRAS、HRAS及多种致癌RAS变体的半数有效浓度在28-220nM之间。
胰腺癌素有“癌中之王”之称，其恶名绝非危言耸听。胰腺导管腺癌及其变体是最常见的胰腺癌类型，约占全部胰腺癌病例的92%。美国每年约有6.7万例新发PDAC病例，死亡病例约5.2万例，死亡率位居所有主要癌症之首。
转移性PDAC的5年生存率仅为3%左右，即使在整体PDAC患者群体中，5年生存率也长期徘徊在10%以下。尽管近年来抗癌治疗手段不断推陈出新，免疫疗法和靶向治疗在多种实体瘤中大放异彩，但PDAC的治疗进展始终步履维艰。在此前已披露结果的12项PDACIII期研究中，仅有4项取得了积极结果，研发失败率之高在肿瘤领域堪称罕见。
Daraxonrasib此次III期研究的成功，也是一场商业豪赌的阶段性胜利。2025年6月，RevolutionMedicines宣布与RoyaltyPharma达成一项总额高达20亿美元的非传统融资合作，专门用于支持Daraxonrasib及其RAS（ON）抑制剂管线的全球开发和商业化。
这笔资金的构成其中高达12.5亿美元为围绕Daraxonrasib未来销售的特许权使用费货币化，另外7.5亿美元为债务贷款，这种“合成特许权使用费”模式使RevolutionMedicines得以完全保留Daraxonrasib在全球的开发和商业化控制权，同时获得充裕的资金支持多项III期临床试验的推进。
目前，Daraxonrasib已在全球范围内开展了4项注册性III期临床试验，其中3项聚焦于PDAC（RASolute302、RASolute303、RASolute304），1项针对非小细胞肺癌（RASolute301）。RASolute303和RASolute304分别评估Daraxonrasib在一线治疗和辅助治疗PDAC中的疗效，一旦成功，将进一步扩大其应用场景和潜在市场规模。此外，在2025年报告的一项早期研究中，Daraxonrasib联合化疗用于一线转移性PDAC患者的总体缓解率达到了55%，这为一线治疗方案的推进提供了有力支撑。
Daraxonrasib的监管推进同样捷报频传。该药物已获得美国FDA授予的突破性治疗资格和孤儿药资格，用于治疗携带RASG12突变的经治转移性PDAC患者。Daraxonrasib已被纳入FDA专员的“国家优先审评代金券”试点计划，这一代金券可使新药申请享受加速审评通道，审查周期有望缩短至一至两个月。2025年10月，RevolutionMedicines正式获得该代金券，为其未来上市申报铺平了道路。
公司计划将RASolute302的研究数据提交给包括美国FDA在内的全球监管机构，作为未来新药申请的重要组成部分。同时，完整的试验数据将提交至2026年美国临床肿瘤学会年会进行口头报告，届时将披露更多细节数据，包括RASG12突变亚组的疗效分析结果。
近年来，围绕KRAS靶点的药物研发取得了长足进步，从首个获批的KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib，到新一代的KRASG12D抑制剂INCB161734和Setidegrasib，再到RevolutionMedicines开创的RAS（ON）多选择性抑制剂策略，RAS靶向药物的版图正在迅速扩展。
在这一赛道中，Daraxonrasib凭借其独特的“广谱”活性特点占据了差异化优势，它不仅覆盖胰腺癌中最常见的KRASG12D、G12V、G12R等多种突变亚型，还对野生型RAS蛋白具有活性，其潜在适用患者群体远超单一突变特异性抑制剂。此外，其口服给药方式也显著优于传统静脉化疗，为患者带来了更好的便利性和生活质量。
当然，竞争也在加剧。Immuneering等公司正积极推进针对胰腺癌的新型靶向药物，而KRASG12D特异性抑制剂和蛋白降解剂也在早期临床试验中展现出令人鼓舞的疗效信号。但RASolute302作为首个在PDACIII期研究中取得阳性结果的RAS靶向药物，无疑已在赛道上占据了领跑位置。
从分子机制的创新突破，到III期临床试验的成功验证，再到20亿美元的战略豪赌，Daraxonrasib的故事汇集了新药研发的关键要素：科学、临床、资本与监管。对于转移性胰腺癌患者而言，Daraxonrasib带来的不仅是总生存期从6.7个月跃升至13.2个月的统计学改善，更是多年来第一次真正意义上的生存希望。
参考信息：
[1[Revolution Medicines.Revolution Medicines announces positive topline results from Phase 3 RASolute 302 clinical trial of daraxonrasib in patients with previously treated metastatic pancreatic cancer.
[2]CancerNetwork.Daraxonrasib shows ‘unprecedented’ survival in pretreated pancreatic cancer.
[3]OncoDaily.Phase 3 RASolute 302 trial: Daraxonrasib demonstrates significant overall survival benefit in metastatic pancreatic cancer.
[4]Jiang, J., et al. Discovery of daraxonrasib (RMC-6236), a potent and orally bioavailable RAS(ON) multi-selective, noncovalent tri-complex inhibitor for the treatment of patients with multiple RAS-addicted cancers.Journal of Medicinal Chemistry.
[5]Revolution Medicines. Revolution Medicines awarded voucher for daraxonrasib (RMC-6236) under FDA Commissioner‘s National Priority Voucher pilot program.
[6]梅斯医学.胰腺导管腺癌“癌王”解码：90%病例携KRAS突变，肥胖-压力协同促癌.
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