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（来源：DrugAI）
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抗菌素耐药性正在迅速发展，其速度已明显超过新抗生素的发现，正在形成严峻的全球公共健康危机。传统抗生素研发周期长、成本高、成功率低，而人工智能为探索化学空间与生物空间提供了更高效的路径。研究人员系统梳理了人工智能在抗生素研究中的应用进展，包括用于筛选和优化小分子与抗菌肽的机器学习模型，以及近年来兴起的生成式模型在抗生素设计中的应用。
当前的方法涵盖蛋白语言模型用于序列与结构解析、图神经网络用于复杂分子相互作用建模，以及生成模型用于抗菌分子的从头设计。这些方法已经在计算层面显著加速了候选分子的发现，并在部分研究中实现了体外甚至体内验证。然而，仍存在关键挑战，例如数据规模有限、生物复杂性建模不足以及合成可行性约束缺失。
未来，研究人员认为需要发展面向合成可行性的设计策略、融合多组学与生物上下文信息，以及构建“模型—实验”闭环体系，以推动人工智能真正实现新一代抗生素的发现。
抗生素危机与AI机遇
抗生素的发现彻底改变了现代医学，使感染性疾病死亡率大幅下降，并支撑了器官移植、化疗及复杂手术的发展。然而，抗生素的过度使用和滥用加速了耐药性的产生，使多重耐药菌迅速扩散。
例如，碳青霉烯耐药菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等高危病原体已经对现有“最后防线”药物产生耐受。这些细菌通过多种机制实现耐药，包括药物降解、靶点突变、主动外排以及膜通透性降低，使感染治疗日益困难。
与此同时，抗生素研发进入“停滞期”。20世纪中期的“黄金时代”曾发现大量新型抗生素，但近几十年新药类别显著减少。商业激励不足与研发难度增加，使传统药物发现模式难以为继。
在这一背景下，人工智能开始成为改变抗生素发现范式的关键技术。
抗生素发现的数据资源
抗生素主要包括两大类：小分子药物和抗菌肽（AMPs）。小分子抗生素通过靶向细胞壁、核糖体或DNA复制发挥作用，而抗菌肽通常通过破坏细胞膜或调节免疫反应发挥抗菌活性。
目前，大量数据库为AI提供了基础数据来源。小分子方面，包括DrugBank、ChEMBL和PubChem等数据库，记录了药物结构、活性及靶点信息。抗菌肽方面，APD、CAMP、DBAASP等数据库收录了数千种天然或人工设计的AMP。
AI模型在抗生素发现中的核心任务
抗菌活性预测
AI首先被用于预测分子是否具有抗菌活性。这一任务从简单的二分类问题发展到更复杂的多标签预测，例如区分抗菌、抗病毒或抗真菌活性。此外，最低抑菌浓度（MIC）预测提供了更精细的活性评估。
毒性预测
在药物开发中，毒性评估同样关键。当前模型主要通过分类方法预测化合物是否具有溶血性或细胞毒性，从而筛除潜在风险分子。
分子生成
相比预测模型，生成模型能够直接设计新的分子或抗菌肽，显著扩展可探索的化学空间。这种从“筛选”到“设计”的转变，是AI驱动药物发现的重要范式变化。
表征方法与模型体系
抗生素分子可以通过多种方式表示，包括序列特征、结构特征以及基于语言模型的嵌入表示。近年来，蛋白语言模型（如ESM）和分子语言模型显著提升了表示能力，使模型能够捕捉复杂的生物学信息。
在建模方面，方法主要分为三类：
传统机器学习方法依赖人工特征工程，计算效率高但表达能力有限。
深度学习模型（如CNN和RNN）能够自动学习序列模式。
图神经网络则通过分子图结构建模原子间关系，在小分子建模中表现突出。
生成式模型在抗生素设计中的应用
生成式模型正在成为抗生素发现的核心工具。其目标是从头设计具有理想性质的分子，包括高活性、低毒性及良好药代动力学特性。
模型类型包括：
变分自编码器、生成对抗网络、Transformer模型以及扩散模型等。这些模型可以进行无条件生成，也可以在特定约束下进行条件生成，例如限制电荷、疏水性或毒性。
此外，多目标优化与强化学习被引入设计过程，使模型能够同时优化多个性质。这种方法特别适合现实药物设计中的复杂需求。
不同AI方法的比较
不同模型在抗生素发现中的表现存在明显差异。
传统机器学习适用于大规模筛选任务，计算效率高。
蛋白语言模型在小数据场景下表现优异，但缺乏结构信息。
图神经网络在结构建模方面更具优势，但计算成本较高。
生成模型方面，Transformer适合抗菌肽设计，而扩散模型在小分子和蛋白结构设计中表现更优。强化学习则在多目标优化中具有重要作用。
AI驱动的抗生素发现流程
现代抗生素发现流程正逐步演变为“AI+实验”的闭环体系。首先，通过数据库收集数据并训练预测模型；随后进行虚拟筛选或生成设计；再通过毒性与活性模型筛选候选分子；最终进入体外和体内实验验证。
成功候选分子需要经过多轮实验验证，包括MIC测定、毒性测试及作用机制分析。这种从计算预测到实验验证的流程，大幅提升了研发效率。
实际应用与案例
AI已经在抗生素发现中取得实质性进展。例如，一些研究通过深度学习筛选数百万分子，成功发现对多种耐药菌有效的新型抗生素；另一些研究利用生成模型设计抗菌肽，并在动物模型中验证其疗效。
从文件中表格（第10–14页）可以看出，多项研究已实现从体外验证到动物模型验证的跨越，表明AI设计的分子具备实际转化潜力。
挑战与局限
尽管进展显著，AI驱动抗生素发现仍面临多重挑战。
首先是数据问题，现有数据集规模有限且质量参差不齐。
其次是生物复杂性，模型难以准确模拟体内环境。
再次是合成可行性，许多生成分子在实验中难以实现。
此外，模型偏差和泛化能力不足也限制了其应用。
未来展望
未来抗生素发现将朝着三个方向发展。
一是构建多模态模型，融合基因组、蛋白质结构及实验数据。
二是发展“可合成设计”，将化学可行性纳入模型优化目标。
三是建立闭环系统，使模型与实验形成持续迭代的反馈机制。
总结
人工智能正在重塑抗生素发现范式，从传统筛选模式转向生成式设计与闭环优化。虽然仍存在诸多挑战，但随着数据、模型和实验体系的不断进步，AI有望成为突破抗菌素耐药危机的关键技术。
未来的抗生素研发将不再依赖偶然发现，而是由数据驱动、模型引导、实验验证共同构成的智能化体系。
整理 | DrugOne团队
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