胃癌是我国高发的消化道恶性肿瘤，也是全球第五大常见癌症和第三大癌症致死原因，其靶向治疗仍面临诸多挑战。细胞骨架的动态重塑是恶性肿瘤的核心特征之一，其中肌动蛋白细胞骨架结构高度保守，可驱动上皮细胞极化及肿瘤转移等一系列恶性行为。Rac1作为调控肌动蛋白动态的关键分子开关，其时空活性受到多层精密调控；然而，翻译后修饰如何协调细胞骨架重塑并促进肿瘤转移的具体机制尚不明确。
中国科学院杭州医学研究所与浙江省肿瘤医院覃江江研究员团队长期致力于消化道恶性肿瘤发生发展的调控机制及干预策略研究。团队前期在食管胃结合部腺癌的整合蛋白质组学分析中，鉴定出多个与患者生存密切相关的肿瘤标志物，其中E3泛素连接酶FBXO44的高表达 与 患者不良预后显著相关，并促进肿瘤进展与转移（ Nat Commun 2023 ），但其具体作用机制尚不明确。在此基础上，该团队进一步探索了FBXO44的生物学功能及其促癌的分子机制。
近日，覃江江研究员团队在Molecular Cancer期刊在线发表题为 MTSS1-dependent ubiquitin modifications mediated by FBXO44 remodel the actin cytoskeleton to promote gastric cancer progression 的研究论文。
研究团队发现FBXO44通过与MTSS1相互作用，是调控Rac1在核-胞质间转运的关键因子。在胃癌细胞中，FBXO44通过两种不同的泛素化程序调控MTSS1：一方面，MTSS1的K63连接多泛素化修饰促进 Rac1 向细胞核转位；另一方面， K11连接多泛素化则诱导 MTSS1经蛋白酶体降解，从而限制 Rac1 入核。这种泛素依赖的协调机制重塑了Rac1在核-胞质间的信号分布，并介导肌动蛋白细胞骨架重构。结构分析表明，FBXO44通过不同的结构域与MTSS1结合，调控MTSS1的蛋白水平动态平衡，进而精细调节肌动蛋白细胞骨架的动态变化。临床上，该调控轴支持肿瘤恶性表型：在晚期胃癌中，FBXO44过表达与Rac1信号转导增强及相关通路的激活相关。重要的是，FBXO44/MTSS1轴的表达平衡显著影响患者预后。
考虑到Rac1抑制剂在三阴性乳腺癌中已显示出治疗潜力，且肌动蛋白丝抑制剂NP-G2-044已进入Ib/IIa期临床试验，本研究揭示的FBXO44/MTSS1/Rac1轴可为开发新型抗胃癌药物提供重要的理论基础。这些发现不仅阐明了FBXO44在胃癌进展转移中作为生物标志物的作用，也为靶向微丝细胞骨架的抗肿瘤治疗策略提供了具有前景的新靶点。
中国科学院杭州医学研究所创新药物研究中心潘光照博士、徐倩倩博士与浙江省肿瘤医院袁莉教授为共同第一作者，覃江江研究员为通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-026-02668-9
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