紧密连接蛋白（CLDN）是构成上皮细胞紧密连接的关键跨膜蛋白，具有屏障、栅栏和信号传导功能。CLDN家族包含23个成员，表达具有组织特异性，可分为屏障形成型与通道形成型。在多种实体瘤中，CLDN常出现异常过表达或膜定位改变，参与调控肿瘤增殖、上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干性维持等恶性生物学过程。由于其肿瘤相关表达特征及在癌生物学中的功能作用，CLDN已成为具有潜力的治疗靶点。近期，《Nature Reviews Cancer》（IF：66.8）发表的一项研究系统阐述了CLDN在肿瘤中的表达改变及其功能作用，总结了CLDN靶向治疗临床研发的最新进展，并探讨了当前领域的认知空白、挑战与发展机遇。
人类CLDN在实体瘤中的表达模式
CLDN在多种上皮癌中呈现过表达及异常亚细胞定位，当其重新分布至游离细胞膜区域后，便可能被治疗性抗体有效识别并靶向。不同 CLDN 亚型的肿瘤表达谱具有差异：CLDN18.2亚型的表达研究最为广泛，在食管癌和胃癌中的表达率为30-40%，在结直肠癌中罕见；CLDN1在结直肠、食管鳞癌、肝胆癌中频繁过表达；CLDN4在胃肠、肺、卵巢肿瘤中高表达；CLDN6则常见于生殖细胞瘤及侵袭性妇科肿瘤。
表1. 人类CLDN家族成员概述及其主要生物学功能
（来源于《Nature Reviews Cancer》期刊官网）
此外，CLDN表达存在肿瘤内及原发-转移灶间异质性，并受肿瘤分化程度影响，而低分化肿瘤最终可能丢失包括CLDN在内的上皮标志物表达。
图1. 人类CLDN在癌症中的表达及其相关意义
（来源于《Nature Reviews Cancer》期刊官网：Saviano A, et al. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2.）
癌症中CLDN失调的机制
遗传改变
CLDN基因在多种肿瘤中存在遗传改变，以拷贝数扩增为主，点突变较为罕见。基因改变在鳞状细胞癌（肺、食管、头颈、宫颈、膀胱）中发生率最高，40-60%的腺癌（卵巢、胃）中至少存在一个CLDN基因的改变。CLDN1在鳞癌中的改变频率达20-30%，CLDN18在鳞癌中的改变频率为5-10%，CLDN4和CLDN6的改变较为少见（<4%）。而CLDN22、CLDN23、CLDN24以深度缺失为主，提示其可能具有抑癌作用。
总体而言，CLDN遗传改变可能不是主要的致癌驱动因素，其广泛过表达可能更多源于转录、表观遗传等机制。
转录与表观遗传调控
肿瘤微环境中的促炎信号、缺氧等因素可调控CLDN转录。促炎信号[如肿瘤坏死因子（TNF）]通过MAPK/NF-κB通路诱导CLDN表达，尤其在肝脏和结直肠癌中上调CLDN1；缺氧则通过HIF-1α在食管鳞癌等肿瘤中诱导CLDN1、CLDN4表达。
表观遗传调控方面，启动子甲基化和组蛋白去乙酰化可导致癌症中CLDN表达失调，但其作用频率及相较于其他调节机制的影响仍有待确定。
癌症中CLDN表达改变的功能作用
CLDN参与多种肿瘤相关过程，部分成员仅作为谱系限制性标志物。目前对CLDN在癌症中的功能理解尚不完整，多数证据源于细胞系、类器官及转录组分析，下游信号机制仍待阐明。此外，CLDN的功能呈现出高度的背景依赖性：同一亚型在不同癌种中可表现出促癌与抑癌的双重作用。
图2. 癌症中CLDN激活致癌信号通路的过程
（来源于《Nature Reviews Cancer》期刊官网：Saviano A, et al. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2.）
调控肿瘤生长和信号传导
研究表明，CLDN 过表达可激活多条致癌通路驱动肿瘤增殖：CLDN1在肝胆癌、乳腺癌等肿瘤中激活PI3K-AKT-mTOR、NOTCH1、MAPK-ERK通路，并在肝癌、胆管癌、结直肠癌中发挥驱动作用。CLDN2和CLDN8在结直肠癌中通过EGFR-ERK-PI3K信号通路促进增殖、侵袭和致瘤性。另一条信号通路是Hippo-YAP信号传导，该通路同样体现了环境依赖性。这些结果表明，细胞环境因素在CLDN介导的肿瘤生长与增殖效应中具有重要作用。
影响EMT和转移
CLDN通过调节侵袭、失巢凋亡及细胞外基质重塑影响EMT和转移。CLDN1在肝胆肿瘤、胃肠道肿瘤中通过ABL-ERK、NOTCH1、SRC-AKT等通路抵抗失巢凋亡和增强侵袭，从而促进EMT；但在肺癌中则抑制EMT，这体现了其功能的背景依赖性。
影响肿瘤微环境
CLDN通过调节纤维化、免疫浸润及血管完整性影响肿瘤微环境。在肝纤维化和肝癌小鼠模型中，CLDN1可促进基质激活，抗CLDN1治疗则可减少纤维化、重编程免疫环境、增强CD8⁺T细胞功能，这为联合免疫检查点抑制剂提供了依据。
在胃癌中，CLDN18.2阳性肿瘤虽富集CD4⁺/CD8⁺ T细胞，但患者预后反而更差。CLDN9与胃癌的不良预后相关；在胶质母细胞瘤中，CLDN14受PAK4抑制后可导致血管渗漏及T细胞浸润减少，恢复CLDN14表达则可改善免疫治疗响应。总的来说，目前的数据表明，肿瘤细胞中的CLDN表达可能通过调节纤维化、免疫浸润、基质相互作用和血管完整性来影响肿瘤微环境，但要明确其因果作用以及治疗可操作性，仍需要进一步的机制和临床验证。
CLDN靶向治疗的临床发展
当前针对CLDN家族靶点的研发主要集中于CLDN1、CLDN4、CLDN6和CLDN18.2，技术手段涵盖单抗、抗体偶联药物（ADC）、双/三特异性抗体及CAR-T细胞等，其中，CLDN18.2在胃食管癌中的研发进展较快。
目前靶向CLDN18.2的治疗策略大致可分为三类：①利用肿瘤表面的CLDN介导免疫/细胞毒性杀伤；②靶向细胞内信号通路（如PDZ结构域抑制剂）；③两者结合，如CLDN1/CLDN6单抗兼具识别肿瘤与抑制信号传导的双重功能。靶向CLDN细胞内结构域的药物尚处于临床前阶段，但未来或可成为补充性治疗策略。
CLDN18.2处于CLDN靶向治疗的最前沿
以CLDN18.2为靶点的疗法开创了CLDN靶向药物的研发先河，其单抗联合化疗可显著改善CLDN18.2阳性HER2阴性晚期胃食管腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为后续基于CLDN的疗法奠定了基础。
此外，ADC、双特异性抗体、CLDN18.2特异性CAR-T细胞等新兴治疗方式的探索，共同拓宽了CLDN18.2阳性肿瘤的治疗机会，并进一步巩固了其作为CLDN靶向治疗中成熟靶点的地位。
其他 CLDN 靶点的研发进展
CLDN1：相关靶向治疗策略包括单抗及ADC，目前已进入I/II期临床研究。而且抗CLDN1单抗还兼具抗纤维化作用，目前正在探索肝纤维化及抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关肾炎的相关研究。
CLDN3：单抗在小细胞肺癌临床前模型中显示疗效，而双特异性抗体及双特异性ADC则处于临床前研究阶段。
CLDN4：临床前研究显示，抗CLDN4单抗具有强效的抗体依赖性细胞毒性，并能与化疗产生协同作用。
CLDN6：单抗单药的疗效有限，但部分ADC的早期结果令人鼓舞。
CLDN9：目前，尚无相关药物进入临床阶段。
靶向CLDN治疗中的未解之题与突破契机
靶向CLDN治疗领域正面临诸多挑战，例如CLDN 过表达是单纯生物标志物还是致癌驱动因子尚未明确，其信号传导与微环境调控机制需深入解析。
此外，患者筛选仍是目前临床转化的核心。CLDN18.2单抗在≥75%的高表达人群中疗效显著，而在中等表达亚组（50-75%）中获益有限。新型疗法（ADC、CAR-T、双抗）由于具有旁观者效应及低抗原阈值活性，有望将治疗人群扩大至更低表达水平，但需警惕异质性及耐药风险。同时，检测方法（如免疫组化、H-评分、空间分析等）的标准化仍待完善。此外，联合策略是未来的主要发展方向，化疗、免疫治疗、肿瘤微环境调节剂与CLDN靶向治疗的联用已显示出协同潜力。
参考文献
1.Saviano A, Toso A, Klempner SJ, et al. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2.
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-182256
有效期至：2027-04-13
撰写：Rosewei
审校：Astra
排版：Ivyke
执行：Zelda
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