吸入粉雾剂制剂车间纯化水霉菌超标事件排查解决生物膜防控技术|制剂|广谱|生物膜|粉雾剂|纯化水|细菌|酵母菌|霉菌

摘要：

在制药生产中，纯化水作为关键原料，其质量直接关系到最终产品的安全性和有效性。然而，吸入用途非无菌制剂中干粉吸入制剂车间近期在纯化水检测中发现了霉菌超标问题，这引起了高度重视。霉菌的存在不仅可能污染药品，还可能对患者的健康造成严重影响。因此，迅速、准确地排查污染源，并采取有效措施解决问题，成为当务之急。本文将从霉菌超标的原因分析、全链条排查方法、以及奥克泰士在制药用水微生物控制与生物膜防控中的应用等方面进行深入探讨。

基于中国药典9209指导原则，结合生物膜防控技术，提出了针对性的解决方案，特别引入奥克泰士理想的杀霉菌消毒剂，为GMP车间环境、空气及纯化水系统提供了一站式解决方案，有效预防洋葱伯克霍尔德菌不可接受微生物、生物膜的形成，确保了纯化水的质量安全。

一、纯化水霉菌超标情况概述与9209药典指导原则

近期，干粉吸入制剂车间在纯化水检测中发现了霉菌超标现象，具体表现为革兰阳性菌、霉菌或酵母菌的检出。这些微生物的存在严重违反了制药用水的微生物控制标准，对药品质量构成了潜在威胁。在粉雾剂车间霉菌的广泛存在和高度抗性使得常规消毒方式难以奏效，因此，必须采取更为专业和有效的措施来解决问题。

1.1 霉菌污染概述

霉菌是一类广泛存在于自然界中的微生物，具有强大的生存能力和抗逆性。在制药用水中，霉菌的存在通常与取样过程、检测环境、洁净车间空气等外源性因素有关。与细菌相比，霉菌及其孢子更难被常规消毒方法彻底杀灭，且易在环境中形成生物膜，进一步增加控制难度。

2.2 中国药典9209指导原则

在中国药典9209 制药用水微生物监测和控制指导原则，药品中的主要的污染微生物为细菌，霉菌和酵母菌，革兰氏阳性菌，霉菌和酵母菌通常不适合在水系统中生存和定殖。如果存在于原水中，可能影响制药用水制备系统的早期阶段，制药用水中检测到革兰阳性菌，霉菌或酵母菌，通常与取样或检测过程，洁净车间的环境，空气等外源性污染有关。革兰阴性菌是水系统中存在的主要微生物，因期能产生内毒素且可在水系统中繁殖，需要重点关注和控制。

霉菌超标的原因分析：

1. 纯化水系统污染

储配系统是纯化水系统的核心部分，其洁净度直接影响纯化水的质量。在此次事件中，储配系统的某些部位形成了生物膜，为霉菌提供了生存和繁殖的场所。生物膜是由微生物及其分泌物组成的复杂结构，能够抵抗常规消毒剂的侵蚀，为霉菌提供保护。

生物膜的形成可能是由于原水中含有微生物，或者在储配系统的运行过程中，微生物通过空气或其他途径进入了系统并在管道内壁附着生长。生物膜一旦形成，就很难被常规消毒方式彻底清除，从而导致霉菌在系统中持续存在并传播。

此外，纯化水系统中的死角、缝隙以及不合理的流速设计也可能导致微生物滞留和繁殖。

2. 车间环境空气中霉菌孢子二次污染

车间环境空气中存在的霉菌孢子也是导致纯化水霉菌超标的重要原因之一。霉菌孢子具有轻小、易漂浮的特点，它们可以通过空气流动在车间内传播，并沉积在设备表面和纯化水系统中。当纯化水系统与这些被污染的表面接触时，霉菌孢子就有可能进入水中并在其中繁殖。

3.实验室人员取样环境中有霉菌

实验室人员在进行纯化水取样时，如果取样环境存在霉菌污染，也有可能间接导致水系统污染。例如，如果取样瓶、取样器具或实验室工作台面被霉菌污染，那么在取样过程中就有可能将霉菌引入纯化水中。

实验室环境培养箱若未得到妥善清洁和消毒，同样可能成为霉菌孢子的滋生地，进而污染取样样品。

3. 消毒灭菌不彻底

常规的消毒方式，如紫外线照射、臭氧消毒等，往往难以彻底杀灭霉菌及其孢子。霉菌孢子具有极强的抗逆性，能够在恶劣环境下存活较长时间。此外，设备缝隙、管道弯曲处等难以触及的区域也容易成为消毒死角，导致霉菌残留。

4. 微生物溯源困难

制药用水中检测到的革兰阳性菌、霉菌或酵母菌等微生物，其溯源往往较为复杂。这些微生物可能来自原料、设备、环境、取样或检测过程等多个方面，需要综合运用多种手段进行排查和分析。

二、吸入用途非无菌制剂车间、纯化水霉菌全面排查与溯源分析

1. 排查范围与重点

为了准确找出霉菌污染的源头，我们对整个生产链条进行了全面排查，包括取样过程、检测实验室环境培养箱、车间环境空气以及纯化水系统等关键环节。排查的重点在于识别可能存在的污染源，并分析其如何影响纯化水的质量。

2. 取样实验室环境培养箱排查

（1）培养箱内部环境检查

首先，我们对取样实验室的环境培养箱进行了详细检查。培养箱作为微生物培养的关键设备，其内部环境的清洁度直接影响培养结果的准确性。我们发现，培养箱内部存在一些难以清洁的角落和缝隙，这些地方可能成为霉菌滋生的温床。

（2）培养基与样品处理

同时，还检查培养基的配制和样品处理过程。培养基的质量和样品处理方式都可能影响微生物的生长和检测结果。我们发现，部分培养基在配制过程中可能受到了污染，导致检测结果出现偏差。

（3）人员操作与培训

此外，还对实验室人员的操作进行评估。不规范的实验操作，如未佩戴手套、未及时更换培养皿等，都可能引入外源性污染。因此，加强人员培训和规范操作流程显得尤为重要。

3. 车间环境空气排查

（1）空气质量监测

车间环境空气中的霉菌孢子是纯化水污染的重要来源之一。我们对车间空气进行了全面监测，发现部分区域的空气质量不达标，存在霉菌孢子超标现象。

（2）空气净化系统检查

进一步检查空气净化系统，我们发现部分过滤器的效率下降，无法有效过滤空气中的霉菌孢子。此外，空气循环系统的设计也可能存在缺陷，导致霉菌孢子在车间内循环传播。

（3）人员与物料流动

车间内人员和物料的流动也可能带入外源性污染。我们对人员流动路径和物料存放区域进行了评估，发现部分区域存在交叉污染的风险。

4. 纯化水系统排查

纯化水系统深入排查

系统流程回顾
：详细回顾纯化水系统的制备、储存、分配及使用流程，确认各环节操作规范，无直接污染途径。
用水点检测
：对纯化水系统的各个用水点进行逐一检测，发现部分用水点霉菌含量超标，尤其是靠近车间末端的用水点。
储配系统检查
：对纯化水储罐、管道、阀门等关键部件进行详细检查，发现储罐内部存在轻微腐蚀现象，且部分管道连接处密封不严，存在潜在微生物侵入风险。
生物膜检测
：采用专业的生物膜检测技术，对储罐内壁及管道内壁进行检测，确认存在生物膜形成，真菌与细菌类似，也具有形成生物膜的能力，例如念珠菌属、曲霉属等。真菌生物膜为胞外基质（ECM）。ECM以刚性多糖和脂类为主，功能侧重于抗药性，这是霉菌污染的重要来源之一。

5 .综合分析

综合以上排查结果，可以判断本次纯化水霉菌超标事件的主要原因是：

储配系统污染：储罐内部腐蚀及管道连接处密封不严，导致微生物侵入并在系统内繁殖，形成生物膜。
车间环境空气二次污染：车间空气中霉菌孢子浓度较高，通过空气流动或人员活动带入纯化水系统，加剧污染程度。
实验室取样环境影响：虽然实验室环境本身污染不严重，但取样过程中若操作不当，也可能间接导致水系统污染。

三、霉菌污染特性与防控难点

1. 霉菌的广泛存在与高度抗性

霉菌在自然界中广泛存在，具有高度的抗性。它们能够在恶劣的环境条件下生存和繁殖，对常规的消毒方式具有较强的抵抗力。这使得霉菌污染的防控变得尤为困难。

2. 霉菌孢子的漂浮性与难以捕捉性

霉菌孢子会漂浮在空气中，难以被常规消毒方式捕捉和杀灭。这些孢子可能随风飘散，污染整个车间环境。因此，空气消毒成为控制霉菌污染的关键环节。

3. 生物膜的形成与防控难度

霉菌在纯化水系统中容易形成生物膜，这些生物膜为霉菌提供了保护屏障，使得消毒剂难以渗透和杀灭。生物膜的形成不仅加剧了霉菌污染的程度，还增加了防控的难度。

四、奥克泰士GMP车间环境、实验室、纯化水系统一站式理想的杀霉菌消毒剂和方案

1. 奥克泰士的特性与优势

奥克泰士是一种理想的杀霉菌消毒剂，具有广谱杀菌、高效快速、无残留等优点。能够迅速杀灭霉菌及其孢子，破坏生物膜结构，从而有效控制霉菌污染。此外，奥克泰士还具有良好的稳定性和兼容性、生态环保，能够与制药用水系统、纯化水，注射用水系统兼容使用。

2. 奥克泰士在GMP车间的应用

在GMP车间环境中，奥克泰士可以用于空气消毒、设备表面消毒以及纯化水系统消毒等多个环节。通过定期使用奥克泰士进行消毒处理，可以显著降低车间环境中的霉菌孢子数量，减少外源性污染的风险。

3. 奥克泰士与现有消毒体系的结合

奥克泰士可以与药企现有的消毒体系相结合，如在线清洗、巴氏消毒、蒸汽灭菌等。通过制定合理的日常维护和定期清洗消毒策略，可以预防微生物限度超标、生物膜形成以及不可接受微生物（如皮氏罗尔斯顿菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌等）的污染。

五、制药用水微生物控制与生物膜防控技术应用

（一）生物膜的形成机制和危害

生物膜是由微生物及其分泌物附着在固体表面形成的一层薄膜。在纯化水系统中，生物膜的形成通常是由于原水中含有微生物，或者在系统运行过程中微生物通过空气或其他途径进入了系统并在管道内壁附着生长。生物膜一旦形成，就会为微生物提供一个相对稳定的生存环境，使得微生物能够在其中繁殖并抵抗常规消毒剂的杀灭作用。生物膜的危害主要体现在以下几个方面：

影响水质：生物膜中的微生物会不断分泌代谢产物，这些代谢产物会污染纯化水，影响其质量。
降低系统效：生物膜会附着在管道内壁，增加管道的阻力，降低水的流速和系统的运行效率。
促进腐蚀：生物膜中的微生物会分泌酸性物质，这些物质会腐蚀管道和设备，缩短其使用寿命。
传播微生物：生物膜中的微生物有可能通过水流传播到系统的各个部位，导致微生物污染的扩散。

（二）奥克泰士在生物膜防控中的应用

奥克泰士作为一种高效的生物膜清除剂和消毒剂，在生物膜防控中具有显著的优势。其应用主要体现在以下几个方面：

破坏生物膜结构：奥克泰士能够迅速穿透生物膜，破坏其内部结构，使生物膜失去保护微生物的作用。
杀灭生物膜中的微生物：奥克泰士能够杀灭生物膜中的细菌、霉菌等微生物，从根本上消除生物膜的危害。
预防生物膜再次形成：奥克泰士能够在管道内壁形成一层保护膜，预防微生物的再次附着和生物膜的形成。
与现有消毒体系兼容：奥克泰士可以与药企纯化水现有的消毒体系，如在线清洗、巴氏消毒、蒸汽灭菌等相结合，形成一套完整的微生物污染解决方案。

（三）生物膜防控的长期策略

为了实现生物膜的长期防控，车间需要采取以下策略：

优化系统设计：在纯化水系统的设计阶段，应充分考虑生物膜防控的需求。例如，选择光滑、不易滋生微生物的管道材料；合理设计管道布局，避免死角和盲区等。
加强水质监测：定期对纯化水进行微生物检测和水质分析，及时发现微生物污染和生物膜形成的迹象。一旦发现问题，应立即采取措施进行处理。
持续改进消毒策略：根据微生物检测结果和系统运行情况，持续改进消毒策略。使用化学消毒方式，去除生物膜方法合理，控制策略有效，采用多种消毒方式相结合的方法等。
建立应急预案：制定生物膜污染应急预案，明确应急处理流程和责任人。一旦发生生物膜污染事件，能够迅速响应并采取有效措施进行处理。

（四）制剂车间环境空气、实验室培养箱霉菌及其孢子的杀灭

霉菌及其孢子具有极强的抗逆性，常规消毒方式难以彻底杀灭。因此，需要选用高效、广谱的消毒剂进行杀灭。

消毒剂选择
：奥克泰士是一款卓越的消毒剂和化学灭菌杀孢子剂，具有高效杀灭芽孢、孢子等各类高抗微生物的能力，杀灭率>99.999%。同时，其效力不受温度、光照、PH值等外部影响，确保消毒成功。
消毒策略
：结合药企车间现有消毒体系，如紫外，臭氧，中低效化学灭菌等，制定日常维护和定期清洗消毒策略。在关键区域和易污染环节增加消毒频次和强度，确保微生物限度符合标准要求。

（五）制药用水不可接受微生物的控制

在制药用水系统中，除了常规微生物外，还存在一些不可接受微生物，如皮氏罗尔斯顿菌、洋葱伯克霍尔德菌（Bcc）、铜绿假单胞菌等。这些微生物具有极强的致病性和抗逆性，对产品质量和患者健康构成严重威胁。

控制方案
：针对不可接受微生物，制定专项控制方案。通过优化生产工艺、加强环境监控、选用高效消毒剂等措施，降低其污染风险。同时，建立应急处理机制，一旦发现不可接受微生物污染，立即采取隔离、清洗、消毒等措施，防止污染扩散。
奥克泰士的应用
：奥克泰士不仅可用于日常消毒和生物膜清除，还可用于不可接受微生物的应急处理。其高效、广谱的杀灭能力可迅速控制污染局势，保障生产安全。

六、奥克泰士在制药用水微生物控制中的优势