引言
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是细胞周期进程的关键调节因子，长期以来被视为肿瘤治疗中极具吸引力的靶点。CDK4和CDK6抑制剂的出现彻底改变了乳腺癌患者的治疗格局，为CDK抑制的临床效用提供了有力的循证依据。尽管在过去十年中进行了广泛的研究，但CDK4/6抑制剂目前仅在乳腺癌这一适应症中获得监管批准。本文旨在综述自首个药物获FDA批准十年来CDK抑制剂临床应用的演变，以及其在肿瘤治疗中更广泛应用潜力的前景。
一、CDK4/6抑制剂的基本特征与作用机制
1. 细胞周期调控的核心节点
CDK4和CDK6蛋白被广泛认为是细胞周期控制中与有丝分裂信号传导联系最紧密的环节。D型细胞周期蛋白是激活CDK4/6的主要周期蛋白，其响应有丝分裂刺激，通过多种机制调节，最终增加活性CDK4/6复合物。CDK4/6的主要靶点是磷酸化和抑制视网膜母细胞瘤（RB）肿瘤抑制蛋白及相关蛋白。RB作为关键转录抑制因子，控制着由E2F转录因子家族调节的细胞周期相关基因。因此，RB失活通常是细胞周期进程所必需的，因为活性RB可以强烈抑制许多进入S期及后续细胞周期阶段所需基因的表达。
2. 抑制剂的研发与作用机制
第一个选择性CDK4/6抑制剂帕博西尼于2004年被首次报道，随后瑞博西尼和阿贝西利相继出现。这些小分子能在低纳摩尔浓度范围内抑制CDK4/6催化活性，对其他CDK功能的活性较低。在结构上，瑞博西尼和帕博西尼相当相似，其在各种实验中的选择性特征也相似。相比之下，阿贝西利不仅抑制细胞周期依赖性激酶（CDK2），还抑制非细胞周期依赖性激酶（如DYRK1A, GSK3B, CaMKII），因此在较高剂量下产生不同的功能结果。
在敏感模型中，CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6，从而维持去磷酸化的RB及相关蛋白。这导致对E2F活性的强烈抑制，限制了CDK2活性及其他细胞周期进程所需的基因表达，从而产生G1期阻滞。这一事件对治疗反应至关重要，因为RB1缺失或失活，或由替代CDK-周期蛋白介导的持续RB磷酸化，都会导致耐药。短期反应通常表现为具有2N DNA含量的细胞周期阻滞，这在停药后可逆转，符合其主要为细胞抑制而非细胞毒性效应。
二、当前CDK4/6抑制剂的适应症
1. 转移性乳腺癌（MBC）
帕博西尼、阿贝西利和瑞博西尼对CDK4、CDK6及其他“脱靶”激酶的亲和力略有不同，这解释了临床试验中观察到的毒性差异及可能存在的疗效微小差异。这三种化合物在联合芳香化酶抑制剂治疗既往未治疗的ER⁺HER2⁻ MBC患者时，均显示出改善的无进展生存期（PFS）。然而，随机试验中观察到的总生存期（OS）差异导致药物使用从单纯的帕博西尼转向阿贝西利或瑞博西尼。
关键研究如PALOMA-2和PALOMA-3试验证明，在芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体降解剂氟维司群中加入CDK4/6抑制剂，与单独内分泌治疗相比，PFS大约延长了一倍，支持了FDA的批准。其他随机III期研究也导致了瑞博西尼和阿贝西利在2017年的批准，对PFS的影响惊人地相似。值得注意的是，MONALEESA-7专门纳入了绝经前患者，并证明了瑞博西尼联合内分泌治疗具有明确的OS获益。RIGHT CHOICE试验则探讨了内分泌治疗加瑞博西尼是否能为未治疗的ER⁺HER2⁻ MBC患者提供替代化疗的选择，结果显示联合治疗组的PFS优于研究者选择的联合化疗方案。
SONIA试验表明，与同时使用帕博西尼和内分泌治疗相比，先进行内分泌治疗随后使用帕博西尼（序贯治疗）在PFS或OS上无统计学显著差异。序贯治疗组的累积毒性和成本低于同时治疗组。此外，PACE和MAINTAIN试验表明，在疾病进展后继续使用相同的CDK4/6抑制剂（如维持帕博西尼）不如更换CDK4/6抑制剂（如从帕博西尼换用瑞博西尼）更能延长PFS。
2. 高危ER⁺HER2⁻乳腺癌
阿贝西利和瑞博西尼现已获批，并被纳入指南，用于高危ER⁺HER2⁻乳腺癌患者的辅助治疗。monarchE（阿贝西利）和NATALEE（瑞博西尼）试验均证明，联合内分泌治疗时无侵袭性疾病生存期增加，而帕博西尼（PALLAS）则未显示此获益。辅助帕博西尼的使用也未改善OS（5年OS 92.6% vs 93.2%）。相比之下，辅助阿贝西利的使用与7年OS改善1.8%相关。辅助设置中结果的差异可能反映了研究人群基线风险、治疗依从性的差异，以及风险富集、数据处理和分析方法的影响。
-04-
三、CDK4/6抑制剂的耐药机制
在过去十年中，广泛的临床前和临床发现揭示了肿瘤细胞逃避对CDK4/6经典依赖性的多种机制。主要的耐药途径如下图所示。
1. RB1缺失与细胞周期节点失调
初期临床前研究确定了明确的耐药驱动因素，最显著的是肿瘤中RB1的缺失总是导致对CDK4/6抑制剂的耐药。缺乏RB1的肿瘤通常显示内源性CDK4/6抑制剂p16INK4A的高表达水平，反映了一种补偿性反馈反应。由于这些细胞失去了RB1，p16INK4A或药物性CDK4/6抑制的抑制效应无功能性后果，因为没有RB介导细胞周期阻滞。
细胞周期节点的失调是CDK4/6抑制剂耐药的常见驱动因素。CDK6表达的失调 可通过抑制HIPPO通路和基因扩增发生，与对CDK4/6抑制剂的敏感性降低相关。AMBRA1的缺失导致cyclin D1蛋白稳定化，从而产生蛋白积累。此事件可通过促进CDK2–cyclin D1复合物绕过对CDK4/6抑制剂的反应。
2. CDK2活性的代偿
在许多情况下，CDK2活性可以代偿CDK4/6。CDK2活性的失调可通过cyclin E的高表达或CCNE1扩增发生。这些事件增加了CDK2–cyclin E复合物，也能克服内源性CDK2抑制剂（如p27KIP1和p21CIP1），产生更多的催化活性。这些事件是与CDK4/6抑制耐药相关的关键机制。许多CCNE1扩增的肿瘤表达高水平的p16INK4A，使这些肿瘤对CDK4/6抑制耐药。
3. 上游信号通路与DNA损伤反应
尽管有丝分裂信号级联通常被认为是CDK4/6的上游，但多种通路的失调可改变对CDK4/6抑制剂的敏感性。例如KRAS、PDK1、PTEN或ER等信号通路的扰动。此外，有证据表明BRCA1和/或BRCA2突变与接受内分泌治疗加CDK4/6抑制剂治疗的患者PFS较短相关。一项荟萃分析显示，在早期和转移性疾病设置中，携带BRCA1或BRCA2突变的患者PFS和OS较短。
-05-
四、CDK抑制剂的组合策略
多种耐药机制及临床前数据表明，新的组合策略可能延长反应的持久性或扩大CDK4/6抑制剂的使用范围。
1. 乳腺癌中的组合扩展
除内分泌治疗外，CDK4/6抑制剂与靶向HER2和PIK3CA的靶向药物存在强效且成熟的协同作用。INAVO120试验评估了在PIK3CA突变ER⁺HER2⁻ MBC患者中，将inavolisib（一种α选择性PI3K抑制剂）加入帕博西尼加氟维司群的效果。三药组合显著改善了PFS。基于这些发现，该方案已获FDA批准。
PATINA试验显示，对于转移性ER⁺HER2⁺ MBC患者，在HER2靶向诱导治疗后稳定的患者中，加入帕博西尼可显著延长PFS。SERENA-6试验则探索了在检测到ESR1突变但无影像学进展时，将内分泌治疗骨架更换为camizestrant（一种口服SERD），结果显示更换方案组的PFS优于继续接受芳香化酶抑制剂组。
2. 与其他靶向疗法的相互作用
CDK4/6抑制剂与大量靶向致癌通路的疗法产生正向相互作用。总体上，合作机制被视为垂直通路抑制。靶向药物本身作用于致癌驱动因子，可限制细胞周期。CDK4/6抑制剂可增强对靶向治疗的细胞抑制反应，并在某些设置下逆转获得性耐药特征。
这些药物包括靶向AKT和mTOR信号通路的FDA批准药物，并与这些激酶的抑制剂合作。例如，VIKTORIA1和CAPItello-292研究正在评估gedatolisib和capivasertib与CDK4/6抑制剂的组合。CDK4/6抑制剂还与经典RAS通路（RAS, BRAF, MEK, ERK）抑制剂强效合作，并在耐药情况下恢复敏感性。
3. 与化疗的复杂相互作用
化疗仍是大多数癌症治疗的基石，将CDK4/6抑制剂与化疗联合可能显著扩大其应用范围。然而，两者相互作用复杂。临床前研究中观察到疗效降低，因为CDK4/6抑制剂诱导细胞周期阻滞，可能降低肿瘤细胞对作用于活跃分裂细胞的药物的敏感性。反之，化疗药物可诱导p21CIP1并在适当调度下与CDK4/6抑制剂合作。
观察到化疗与CDK4/6抑制剂之间的拮抗作用，在特定化疗方案背景下具有骨髓保护效应。这一发现导致了CDK4/6抑制剂Trilaciclib的开发，其作为静脉给药、短效药物，专门减轻化疗毒性。多项研究显示，加入Trilaciclib降低了骨髓抑制发生率。这促使FDA于2021年批准Trilaciclib用于减少广泛期小细胞肺癌患者的化疗诱导骨髓抑制。
4. 与免疫调节疗法的组合
临床前研究显示CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂有强效相互作用。然而，早期临床试验（如瑞博西尼联合PD1抑制剂spartalizumab、阿贝西利联合pembrolizumab）因毒性问题（如转氨酶升高）而受阻。但在PACE研究中，帕博西尼、氟维司群与PDL1抑制剂avelumab的组合并未引起相同程度的毒性。
-06-
五、下一代CDK抑制剂
相关发现推动了新一代选择性靶向CDK4或CDK2抑制剂的发展。
1. CDK4选择性抑制剂
FDA批准的CDK4/6抑制剂对CDK4和CDK6均有显著活性。有观点认为，这些药物诱导的中性粒细胞减少症是通过CDK6抑制引起的。CDK6耗竭在小鼠模型中对造血有广泛影响，类似于帕博西尼和瑞博西尼的毒性特征。首个开发并在临床应用中出现的CDK4选择性抑制剂是Atirmociclib（PF-07220060）。其临床前特征显示，其对CDK4-cyclin D1的抑制常数约为CDK6-cyclin D3的25倍，选择性远高于CDK4/6抑制剂。这产生更高的治疗窗口，保留更多髓系细胞。Atirmociclib在各种模型中表现出强效抗肿瘤活性，包括对CDK4/6抑制剂看似耐药的模型。
2. CDK2选择性抑制剂
CDK2是ER⁺HER2⁻乳腺癌中对CDK4/6抑制剂产生耐药的主要轴，也可能是其他CDK4/6抑制剂无效癌症类型（如胰腺癌）反应微弱的基础。CCNE1扩增和cyclin E过表达与耐药和不良预后相关。催化性抑制剂，如Tegtociclib（PF-07104091）、INX-315和BLU-222，在CCNE1扩增模型中导致G1/G0阻滞。这种表型反应与这些模型中预先存在的CDK4/6抑制有关，归因于内源性CDK4/6抑制剂p16INK4A的高表达。这说明了肿瘤选择性脆弱性，对于选择CDK2选择性抑制剂治疗的肿瘤尤为重要。CDK2抑制与CDK4/6抑制剂协同作用，在多种模型中诱导更深刻的疾病控制。
-07-
六、生物标志物策略
尽管CDK4/6抑制剂的作用机制明确，但其临床使用目前尚未受特定生物标志物指导。
1. 遗传分析
pooled ctDNA 分析表明，CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C和RB1的缺失与瑞博西尼相对于安慰剂无获益相关。这些数据与RB1缺失在瑞博西尼治疗进展后富集的发现一致。RB1缺失，虽然罕见，预测了ER⁺HER2⁻乳腺癌中对CDK4/6抑制剂缺乏反应。
ESR1突变与内分泌治疗耐药相关，并在接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的肿瘤进展过程中富集。然而，III期临床研究尚未证明ESR1突变对CDK4/6抑制剂耐药。TP53突变状态在PALOMA-3试验中与不良治疗反应相关。分析显示，TP53突变通常与在CDK4/6抑制剂治疗上持续时间较短的肿瘤相关。
2. 基因表达分析
PALOMA-3、PEARL和其他临床研究发现，CCNE1过表达与CDK4/6抑制剂反应不良特别相关。Cyclin E表达在POP和NeoPalAna新辅助临床试验中与抗增殖反应减弱相关。内在亚型和预后生物标志物面板通常捕获ER信号传导和细胞周期相关基因表达。聚合分析表明，ER信号传导相关基因的高表达与较长反应相关，而细胞周期调节基因的高表达与较短反应持续时间相关。
3. 动态反应标志物
循环胸苷激酶活性可作为肿瘤内细胞周期抑制的替代指标。当CDK4/6或其他抑制剂产生G1阻滞时，循环中的TKa水平下降，证明是可靠的药效学标志物。这些发现导致FDA批准TKa测量作为指导治疗决策的工具。
-08-
结语
基于大量临床前和临床数据，预计CDK抑制剂将继续是肿瘤治疗的关键策略，可能扩大使用范围。过去十年大大增加了对反应和耐药机制、临床适应症、新组合及推定生物标志物的理解。
尽管取得了进展，除了内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗ER⁺HER2⁻乳腺癌的范式外，几乎没有发生实质性改变。然而，未来几年可能会有实质性的临床进展。随着多项试验推进靶向治疗，很可能会出现多种基于CDK4/6抑制剂的治疗选择。此外，新一代CDK抑制剂，包括CDK4选择性抑制剂和CDK2选择性抑制剂，将很可能出现。
CDK2抑制剂似乎有望成为CCNE1扩增肿瘤的治疗药物，这些肿瘤对CDK4/6抑制剂耐药。鉴于大量的制药投资，许多新药可能在未来几年进入临床。
参考资料：
The evolving landscape of CDK inhibitor use in breast cancer therapy and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 27.
公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。
热门跟贴