“由于In Vivo CAR-T结构复杂，包含多种组分，所以非临床安全性评价需要多维度、多因素分析考量，如递送系统、靶向抗体、mRNA，以及体内生成的CAR-T活性，基于此，这类产品的评价策略也集合了抗体药物、基因治疗药物和细胞治疗药物的评价要点。”
“尤其是要选择一种合适的相关动物种属，可能会成为棘手且关键的问题——既要考虑靶向抗体的结合活性，又要考虑递送系统对动物种属的感染能力，以及体内表达抗体的结合活性等等。”近日，昭衍新药非临床评价事业部首席技术官马金玲向动脉网表示。
马金玲在药物安全评价领域深耕20余年，对各类创新疗法的非临床安全性评价有着丰富的实战经验和深刻的行业洞察，她曾负责国内首个ADC药物和首个干细胞药物的非临床前安全性评价。
昭衍新药非临床评价事业部首席技术官马金玲
近期，In Vivo CAR-T等创新药正掀起全球竞速热潮，为肿瘤产业（带来全新希望，有望改变癌症等临床治疗格局。
4月20日，礼来公司与In Vivo CAR-T开发公司Kelonia达成最终收购协议，交易总价高达70亿美元，预付款32.5亿美元，刷新该领域收购纪录。而在此之前，阿斯利康、艾伯维、BMS、吉利德、强生等跨国药企已纷纷通过并购或合作方式切入这一赛道。
资本蜂拥而至，技术迭代加速，但一个不容忽视的问题摆在眼前：这些在患者体内直接生成CAR-T细胞的创新疗法，其安全性如何保障？这正是非临床安全性评价所要回答的问题。
01.
In Vivo CAR-T的“复杂性”考验
非临床安全性评价堪称新药从实验室走向临床的第一道安全阀，这道阀门的可靠性，直接关系到临床试验的成败和患者的生命安全。
药物的非临床安全性评价，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、免疫原性和免疫毒性评估、制剂安全性等。其核心目的一般包括阐明药物的毒性反应及其靶器官、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及潜在可逆性，这些信息可用于估算人体临床试验的安全起始剂量和剂量范围，选择潜在不良反应的临床监测指标。
非临床安全性评价是新药研发中不可或缺的关键环节。
百济神州的泽布替尼便是典型案例之一，据中国医药报信息，相关研究者曾通过筛选上千个化合物确定先导化合物，并在全新的母核骨架上施加分子结构重排、调整和优化，最终毒性试验结果表明，泽布替尼毒性低于伊布替尼。
上述非临床安全性评价研究数据获得美国FDA认可，为2021年全球头对头Ⅲ期临床试验的成功提供了有力和高质量的数据支撑，最终助力该药成为国内第一款在美上市的抗癌新药。
由此看来，扎实的非临床安全性评价数据，不仅是安全风险的“筛网”，更是创新药走向国际市场的“重要助推力”。
类似的重要性，在当下快速发展的细胞与基因治疗（CGT）领域同样明显。
马金玲回忆，CAR-T产品刚兴起时，如何合理设计的安全性评价也是业内和监管部门讨论的热点。无论是CAR-T还是干细胞产品，早期的非临床安全性评价工作大多由昭衍新药完成，首个获批上市的干细胞产品同样经过昭衍新药评价。
马金玲向动脉网表示，目前除了In Vivo CAR-T仍存在较多技术难点外，其他的CGT产品的非临床安全性评价思路已相对清晰完善。
In Vivo CAR-T的评价之所以成为难点，根源在于其成分的复杂性，马金玲分析，此类产品采用LNP递送系统或病毒载体的递送系统，载体表面偶联了靶向抗体，实现对T细胞的精准递送，这一设计使得安全性评价带来以下三个层面的复杂性：
其一，产品本身包含递送载体、mRNA、靶向抗体等多种功能成分，尤其是新靶点或新成分，需逐一评估其安全性；
其二，递送系统进入体内后，需检测各成分的生物分布、代谢、蓄积及潜在脱靶效应；
其三，在体内成功转导，新生成的CAR-T细胞本身又可能会带来新风险。
另外，在其他细胞治疗产品的非临床安全性评价同样面临一定的挑战。马金玲指出，对于一些经过修饰的干细胞或新的免疫细胞，脱靶毒性的评估也需要格外注意，对于诱导多能干细胞来源的细胞产品，其成瘤性/致瘤性等方面也是重点关注。
02.
动物模型之困，没有完美选择
在In Vivo CAR-T的非临床安全性评价中，动物种属选择是整个评价链条中最为棘手的环节之一。
马金玲告诉动脉网，传统抗体的动物种属选择相对简单，主要考虑亲和力或受体结合活性，然而In Vivo CAR-T产品的要复杂得多。
首先是递送载体类型多样，目前行业内采用的递送系统包括病毒载体、LNP载体以及外泌体等新型载体，给动物模型的选择带来了多重考量。
其次是需要考虑的组分繁多，评价时不能仅关注某一单一成分，而是要将递送系统、mRNA等所有组分纳入综合评估，研究者需要找到能够同时代表所有组分特性的动物模型，难度进一步增加。
“可以说每一款In Vivo CAR-T产品都可能需要根据自身特点寻找最适配的动物种属，这样使得安全性评价才更具有临床的指导价值。”马金玲指出。
这一困境也折射出非临床安全性评价领域一个更深层次的短板——动物模型。
除了In Vivo CAR-T，马金玲以干细胞产品为例进一步解释称，异体来源的细胞输入人体后，是否存在免疫原性和免疫毒性风险，是安全性评价的关键之一，然而无论是动物实验还是体外实验，现有模型在支撑人体风险判断方面都存在一定差距。
“对于CAR-T等免疫细胞产品，目前行业内虽然普遍采用免疫缺陷小鼠模型开展评价，但这并非因为模型足够理想，而是没有更好的选择，属于‘无奈之举’。”
“希望未来能够在模型动物、转基因动物、人源化动物等方面加大储备力度，根据不同产品的特性进行针对性开发，只有评价模型有更多选择余地，非临床研究对临床的指导价值才能得到实质性提升。”马金玲向动脉网表示。
据了解，目前动物实验在毒理学研究中仍处于中心地位，但是《中国食品药品监管》曾发文分析，人体器官芯片、类器官、人工智能以及计算机模拟等替代技术正处于日新月异的快速发展阶段，可以预见，未来药物非临床安全性评价的重点将由整体动物实验转向基于人源细胞/器官的体外测试和计算毒理学，药物评价的模式和范式可能出现颠覆性变化。
由此看来，动物模型既是挑战，也是中国非临床安全性评价领域实现跨越式发展的重要机遇。
03.
从跟跑到并跑，中国安评已与国际接轨
尽管仍有需要完善之处，但中国非临床安全性评价近年来取得的成绩不容忽视。
马金玲告诉动脉网，从仿制药到创新药，中国医药产业对非临床安全性评价的要求越来越高、难度也越来越大，因为产品在快速迭代，例如ADC药物，从单一靶点到多靶点，从单一毒素到多毒素组合，新结构、新机制层出不穷。
而中国非临床安全性评价的发展，与产业的崛起相伴而行。
根据相关梳理，这段历程大致可以分为三个阶段：
1980—2000年属于初创期，国内开始推介GLP（药品非临床研究质量管理规范）概念；
2001—2015年属于成熟和全面实施期，2003年《药物非临床研究质量管理规范》开始施行，2007年起，新药非临床安全性评价必须在GLP认证机构开展；
2016年以后属于蓬勃发展期，药品审评审批制度改革拉开大幕，创新药研发进入快车道，非临床安全性评价的规范性和技术水平也随之稳步提高。
从2021年到2025年，我国累计批准上市创新药多达315个，呈现持续增长的良好势头，这些成果的背后，离不开非临床安全性评价能力的提升。
尤为值得关注的是，中国非临床安全性评价已经实现了与国际的接轨。
马金玲告诉动脉网，从国际化视角来看，我国非临床安全性评价体系已经走得相当靠前，试验设计均是参照ICH指导原则执行，GLP法规依从性也可以满足全球申报。
“FDA来国内CRO企业做现场检查已经是家常便饭，OECD的GLP认证也在持续推进。其实只要法规依从性和实验设计做到位，国内安评机构的试验报告去FDA或者欧盟申报，基本没有问题，目前很多客户也会直接用我们的数据去海外注册申报。所以国内并非还在‘追赶’，而是已经可以‘并跑’了。”
数据也支撑了这一判断。根据《中国食品药品监管》发布的研究，我国已有15家药物GLP机构通过FDA的药物GLP检查，11家通过OECD成员国的药物GLP认证。近三年来，我国超过40%的药物GLP机构实施的新药研究获得境外IND许可，16家机构参与研究的新药已在国际上市。
从仿制药时代的跟跑到创新药时代的并跑，中国非临床安全性评价体系用二十年走完了从标准引入到国际接轨的跨越之路。面对In Vivo CAR-T等新型疗法带来的新挑战，动物模型等短板仍需补齐，但正如马金玲所言，这既是瓶颈，也是机遇。
当评价能力与创新速度真正同频共振，中国创新药走向世界舞台中央的那一天，将不再遥远。
*封面来源：pexels
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