慢性疼痛常常不只是“身体疼”，还会带来焦虑、抑郁等情绪问题，而这些问题和大脑、脊髓中的神经炎症密切相关。科学家发现，一种叫 NLRP3炎症小体 的“炎症开关”在疼痛和情绪障碍中起关键作用：一旦被激活，就会释放大量炎症因子，加剧痛觉敏感和情绪紊乱。
基于此，徐州医科大学马军、孔祥熙团队在《Neuroscience Letters》杂志发表了“1, 2, 4-trimethoxybenzene alleviates pain and related psychiatric disorders by inhibiting NLRP3 inflammasome activation”揭示了1,2,4-三甲氧基苯通过抑制NLRP3炎症小体激活缓解疼痛及相关精神障碍。
本研究发现，胃内给予1,2,4-TTB可显著缓解完全弗氏佐剂（CFA）诱导的急慢性炎症疼痛小鼠的机械性痛觉过敏并改善其焦虑和抑郁样行为。1,2,4-TTB有效抑制了脊髓和/或脑内NLRP3炎症小体的激活，同时减少巨噬细胞和小胶质细胞的活化。结果表明，1,2,4-TTB通过抗神经炎症作用，不仅镇痛，还能缓解疼痛相关的负性情绪，有望成为治疗炎症性疼痛及其共病情绪障碍的新型候选药物。
图一 1,2,4-TTB在缓解CFA诱导的急性炎症性机械疼痛、焦虑和抑郁样行为中的作用
研究人员通过在小鼠左后足注射完全弗氏佐剂（CFA）建立炎症疼痛模型，发现NLRP3炎症小体在疼痛过程中被显著激活：其关键蛋白（如NLRP3、Caspase-1、IL-1β）在足部和脊髓中于24小时达峰，持续数天；同时，外周巨噬细胞在第1天迅速活化，而脊髓小胶质细胞则在第3天达到高峰，提示神经炎症存在“外周-中枢”时间差。
为验证干预效果，作者在CFA注射前后给予小鼠口服1,2,4-TTB（200 mg/kg）。结果显示：显著预防机械性痛觉过敏（Von Frey测试）；
改善焦虑样行为：在旷场实验（）中更敢待在中心区，高架十字迷宫（）中更愿进入开放臂；
缓解抑郁样行为：强迫游泳时不动时间减少（悬尾实验无显著变化）。
图二 1,2,4-TTB 减轻了由 CFA 诱导的皮下组织和脊髓中 NLRP3 炎症小体的激活
上述实验证实1,2,4-TTB 缓解了由 CFA 诱导的机械性疼痛以及焦虑和抑郁样行为。因此，作者继续评估了 1,2,4-TTB 对皮下组织和脊髓中 NLRP3 炎症小体激活的影响。
经 1,2,4-TTB 处理后，CFA 诱导的 NLRP3、Casp1、IL-1β、p20 和 p17 浓度显著降低。为了探究 1,2,4-TTB 对巨噬细胞和小胶质细胞激活的影响，分别使用 F4/80 标记巨噬细胞，使用 Iba1 标记小胶质细胞。
结果显示，CFA 注射后巨噬细胞和小胶质细胞的数量增加，而给予 1,2,4-TTB 有效阻止了这种增加。这些结果证实 1,2,4-TTB 抑制了 NLRP3 炎症小体的激活，并降低了巨噬细胞和小胶质细胞的活化。
图三 1,2,4-TTB 减轻了由 CFA 引发的慢性炎症性机械疼痛、焦虑和抑郁样行为
为评估1,2,4-TTB对慢性炎症性疼痛的治疗效果，作者采用两次CFA皮下注射（间隔5天）建立模型并在首次注射后第10天开始连续给予1,2,4-TTB 10天。结果显示，治疗小鼠的机械痛阈显著恢复，接近正常对照组水平，表明其有效缓解慢性痛觉过敏。
在情绪行为测试中：
焦虑样行为改善：1,2,4-TTB组小鼠在旷场实验中在中心区域停留时间更长（提示焦虑减轻），但在高架十字迷宫（EPM）中开放臂时间与CFA组无显著差异；
抑郁样行为缓解：悬尾实验中不动时间明显缩短，但强迫游泳实验未见显著变化。
总结
该研究证明了1,2,4-TTB可逆转与急性或慢性炎症性疼痛相关的机械性疼痛。1,2,4-TTB能减少与疼痛相关的焦虑和抑郁样行为。1,2,4-TTB通过抑制NLRP3炎症小体激活来缓解疼痛及相关精神障碍。这些发现为疼痛管理提供了新的见解，并为疼痛控制提出了一种有前景的治疗方法。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.neulet.2025.138375
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