引言
结直肠癌是全球第三大常见确诊癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因，尽管其流行病学模式存在显著的地区差异。近年来，结直肠癌的发病率模式正在发生转变，历史上发病率最高的西方高收入国家以外的地区发病率也在上升，这一增长主要由早发性结直肠癌（即确诊时年龄<50岁的癌症）驱动。
一、全球发病率模式与早发性结直肠癌
1. 地理差异与人类发展指数（HDI）的关联
根据全球癌症观察站（GLOBOCAN）2022年的数据，全球估计有190万例新确诊结直肠癌病例和90.4万例结直肠癌相关死亡，分别占所有确诊癌症的10%和所有癌症相关死亡的9%。结直肠癌的发病率趋势显示出显著的地理差异，历史上欧洲、澳大利亚和新西兰、北美以及亚太地区高收入国家的发病率较高，而南亚和非洲大部分地区的发病率较低。根据2020年的数据，高或极高HDI国家的结直肠癌发病率是低或中等HDI国家的三到四倍。这种发病率与HDI的相关性主要归因于高HDI国家预期寿命较高导致人口老龄化、易感，以及这些地区西方饮食和生活方式的影响。
2. 早发性结直肠癌的流行病学转变
自20世纪90年代以来，早发性结直肠癌的发病率开始上升，最初在西方高收入国家观察到，随后扩展到全球，包括亚洲和拉丁美洲。例如，在美国，1998年至2019年间，年轻个体（20-49岁）的结直肠癌发病率每年增长1.3%，而2019年至2022年间每年增长6.4%。出生队列效应表明，自1960年代以来出生的人群在后代中被诊断为早发性结直肠癌的比率逐渐升高。例如，英国的分析显示，与1935年左右出生的人相比，1995年出生的人群患结肠癌和直肠癌的风险分别增加了294%和419%。根据全球疾病负担（GBD）研究估计，1990年至2023年间，亚洲（特别是东南亚）、拉丁美洲和加勒比地区、北非和撒哈拉以南非洲的结直肠癌发病率在老年人和年轻人中均有所上升。值得注意的是，在最新的IARC CI5plus数据库分析中，包括亚洲的以色列、日本、泰国和土耳其，东欧的白俄罗斯，以及拉丁美洲的阿根廷、智利等国家和地区，年轻个体的结直肠癌发病率有所增加。
二、遗传易感性与家族风险
1. 家族史与遗传性综合征
大约20-30%的结直肠癌具有家族成分。Meta分析显示，至少有一名一级亲属确诊结直肠癌的个体，其患病风险增加约两倍；若受影响的一级亲属在50岁前确诊，风险超过三倍；若有两名或以上一级亲属患病，风险增加四到六倍。高外显率和中等外显率致病性种系变异约占所有结直肠癌的10%，占家族性结直肠癌的16%，占早发性结直肠癌的16-25%。在一般人群中，遗传性结直肠癌综合征的患病率估计为3-6%。其中，林奇综合征最为常见，在西方国家一般人群中约为1/300-1/400，由错配修复基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）的种系突变或导致MSH2表观沉默的EPCAM 3'端缺失引起。家族性腺瘤性息肉病次之，由APC致病性变异引起，发生率约为1/10,000。
2. 多基因风险评分
大规模全基因组关联研究（GWAS）已发现约200个与结直肠癌风险相关的低外显率变异。虽然低外显率变异的累积效应（多基因风险评分）目前仅占家族史归因风险的一小部分，但这些变异与结直肠癌易感性独立相关。一项研究显示，多基因风险评分分布前30%但无家族史的参与者，其结直肠癌风险增加约两倍，这与拥有一名一级亲属确诊的风险估计相似。此外，早发性结直肠癌的风险估计更高，接近四倍。
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三、生活方式与环境风险因素
1. 饮食与生活方式因素
全球结直肠癌发病率的迅速变化，尤其是早发性结直肠癌，表明驱动因素超出了年龄和遗传易感性，生活方式和环境因素可能起主要病因作用。在GBD 2019年评估中，结直肠癌在归因于可改变风险因素的癌症相关死亡和伤残调整寿命年中排名第二。吸烟以及饮食中牛奶和钙含量低是全球所有年龄结直肠癌伤残调整寿命年的主要贡献因素。
世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF/AICR）第三份专家报告指出，强有力的证据表明体育活动、全谷物、膳食纤维、乳制品和钙补充剂的摄入可降低结直肠癌风险；而高体脂（BMI、腰围或腰臀比）、成年达到身高以及酒精、红肉和加工肉类的摄入会增加风险。此外，越来越多的证据表明含糖饮料是结直肠癌（包括早发性结直肠癌）的潜在风险因素。
2. 饮食模式与炎症指数
专家越来越认识到需要对饮食和生活方式模式进行整体分析，以更好地反映现实场景并评估其联合效应。例如，经验性饮食炎症模式（EDIP）和经验性高胰岛素血症饮食指数（EDIH）是通过混合方法得出的评分，量化了习惯性饮食的炎症和胰岛素潜力。前瞻性队列研究显示，EDIP和EDIH评分最高五分位数的参与者患结直肠癌的风险分别比最低五分位数高32%和26%。基于这些发现，WCRF/AICR全球癌症更新计划得出结论，认为更高的EDIP和/或EDIH评分预测结直肠癌风险增加的证据为“强-可能”。
3. 移民与城市化
从低发病率国家移民到高发病率国家的移民往往会获得东道国的较高风险，这种“癌症风险转型”现象为非遗传性暴露在塑造人群发病率模式中的作用提供了证据。快速城市化和经济增长通常伴随着西方饮食和久坐生活方式的转变，这在亚洲、拉丁美洲和撒哈拉以南非洲部分地区尤为明显，这些地区的结直肠癌发病率也同步上升。
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四、肠道微生物群的作用
生活方式因素对结直肠癌风险的影响部分由肠道微生物群介导。膳食纤维和体育活动的保护作用可能通过增加短链脂肪酸产生菌的丰度来实现，这些细菌是代谢稳态的重要调节者。相反，不良饮食模式会导致肠道微生物群改变，富集促进慢性炎症环境、破坏健康肠上皮屏障或产生代谢副产物（如硫化氢和次级胆汁酸）的细菌物种。
具核梭杆菌在健康下消化道中很少检测到，但在结直肠癌患者的肿瘤组织和粪便中显著富集。临床前模型显示，具核梭杆菌可通过间接上调致癌和促炎基因表达、调节肿瘤免疫微环境促进免疫逃逸等机制驱动肿瘤发生。另一个例子是携带pks毒力岛的大肠杆菌菌株，它们产生的大肠杆菌素是一种基因毒性化合物，可诱导宿主上皮细胞出现特征性突变特征（SBS88和ID18）。一项涉及11个国家的研究发现，这些突变特征与结直肠癌发病率密切相关，且在<40岁确诊的患者中比≥70岁确诊的患者常见3.3倍。这表明暴露于产生大肠杆菌素的细菌可能是全球早发性结直肠癌上升的原因之一。
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五、污染物与毒素的影响
接触化学物质和环境污染物对结直肠癌风险的影响目前尚不明确，但流行病学转变引发了对其潜在贡献的质疑。早发性结直肠癌的上升始于20世纪90年代中期，与二战后开始大规模扩展的含有危险化学品的工业和消费品使用在时间上吻合。例如，塑料产量在1950年代呈指数级增长，导致微塑料广泛污染。全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）的生产也在1950年代大幅增加。微塑料和PFAS因其生物蓄积和长距离迁移潜力，持久存在于环境介质和生物群中，引发了对人体健康潜在代际影响的担忧。尽管国际癌症研究机构（IARC）已将部分物质列为致癌物，但目前只有一小部分被确立或 implicated 为结直肠癌风险因素，包括红肉和加工肉类、酒精饮料和烟草吸烟。
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结语
CRC的全球流行病学正在发生变化，我们目前对这种疾病的可改变（饮食、生活方式以及潜在的微生物群和化学暴露）和不可改变（家族史和遗传综合征）风险因素的理解将为早期发现和拦截提供机会。
参考资料：
Emerging trends in the global burden of colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Apr 28
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