Adv Sci丨提出增强抗TNF-α生物制剂靶向抗炎效应的新策略|tnf|免疫性疾病|制剂|抗炎效应|治疗|炎症性

近日，上海交通大学医学院附属新华医院结直肠肛门外科 / 上海市结直肠肿瘤研究中心杜鹏、刘辰莹、许伟民研究团队在Advanced Science期刊发表题为Epithelial TRIM27 Inhibits Intestinal Inflammation in Ulcerative Colitis by the USP7/TRIM27-IKK Double Negative-Feedback的研究论文，研究发现： TRIM27 可通过其 E3 泛素酶活性作用 IKKα 的第 569 位赖氨酸及 TRAF6 的第 489 位赖氨酸促进其对 IKKα 及 TRAF6 的泛素化降解，抑制肠上皮炎症反应并增强抗 TNF-α 生物制剂的临床疗效，为难治性炎症性肠病患者的临床靶向治疗提供了新的治疗策略。

炎症性肠病（ IBD ）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ UC ）和克罗恩病（ CD ）两种临床疾病类型。 IBD 的发病与遗传、环境、饮食、微生物感染及免疫等多种因素有关。核心致病机制是身体启动了异常的肠道免疫反应，自我攻击从而导致肠道炎症反应和损伤。突出的病理表现为肠黏膜炎性损伤、肠壁（也包括整个消化道）的慢性增生性炎症和肠壁纤维化，继而引发肠段狭窄、梗阻以及炎症引流不畅并发的各种瘘管、窦道、脓肿、穿孔等。这些并发症加剧了患者整体营养、免疫、发育、生理和心理状态的恶化，逐渐致残，甚至致死。无论是内科药物如氨基水杨酸类、皮质类固醇类、免疫抑制剂、新近的以肿瘤坏死因子（ Tumor necrosis factor α ， TNF-α ）拮抗剂为代表的生物靶向治疗均无法根治炎症，维持长期的临床缓解和黏膜愈合。近 25%UC 患者和 70%CD 患者因药物治疗失败或发生严重并发症需要外科手术干预，凸显了 IBD 病因学及生物制剂耐药原因的复杂性。

本研究从溃疡性结肠炎患者临床样本入手，发现 TRIM27 蛋白在炎症黏膜中低表达，且与肠道病理损伤程度、内镜炎症程度等呈负相关，锁定其为肠上皮炎症关键分子。经细胞、类器官及小鼠模型实验验证，证明了 TRIM27 是肠上皮炎症中核心抑炎因子，敲除可显著加重结肠炎症状。机制上， TRIM27 可作用 IKKα 的第 569 位赖氨酸及 TRAF6 的第 489 位赖氨酸促进其对 IKKα 及 TRAF6 的泛素化降解，从而抑制肠上皮炎症反应并增强抗 TNF-α 生物制剂的临床疗效；而在 UC 肠上皮炎症中， IKKβ 可磷酸化 TRIM27 第 173 位丝氨酸，减弱去泛素化酶 USP7 与 TRIM27 的结合及其对 TRIM27 的去泛素化作用，使 TRIM27 在炎症中表达降低，形成 USP7/TRIM27-IKK 负反馈调控机制。这项原创研究从临床现象出发，完整解析了 USP7/TRIM27-IKK 负反馈环路调控肠上皮炎症的机制，明确了 TRIM27 作为 UC 治疗新靶点的价值，为难治性炎症性肠病患者的临床靶向治疗提供了新的治疗策略。