人为什么能在寒冷中保持体温？脂肪组织会把能量转化成热量，这个过程叫做适应性产热。科学家一直想弄明白，细胞到底是怎么感知冷、又怎么决定“烧掉”脂肪的。之前大家知道AMPK这个能量传感器和PGC1α这个产热“指挥官”很重要，但中间缺少一个关键环节——谁把信号从细胞膜附近带到细胞核里去？这个问题一直没有明确答案。
5月1日，清华大学生命科学学院王一国教授课题组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一项研究，论文题目是《Cellular Feimin promotes cold-induced thermogenesis》。中南大学湘雅二医院的张晶晶医生是共同通讯作者。整个研究围绕一个叫做Feimin的蛋白展开，团队发现它在脂肪细胞里扮演了“信使”的角色——寒冷来临时，Feimin会被AMPK加上磷酸基团，然后钻进细胞核，找到PGC1α一起启动产热基因。
这个发现不是凭空冒出来的。研究人员首先对比了正常饮食和高脂饮食喂养的小鼠，发现肥胖小鼠的脂肪组织里，Feimin蛋白被磷酸化的比例明显下降，同时它待在细胞核里的量也少了。在肥胖人群的皮下脂肪里也是一样的情况。反过来，把正常小鼠放到6摄氏度的冷环境中，几个小时之后，脂肪组织里的AMPK活性就上来了，Feimin的磷酸化水平跟着升高，并且逐渐往细胞核里跑。这说明Feimin的位置变化和代谢状态是紧密挂钩的。
为了证实Feimin真的有必要，团队做了脂肪组织特异性敲除Feimin的小鼠。这种小鼠一放到冷环境中，体温掉得比正常小鼠快得多，能量消耗也上不去。切开脂肪一看，细胞里的脂滴明显变大，产热基因Ucp1还有线粒体氧化磷酸化相关的几个蛋白都表达得很差。也就是说，没有了Feimin，脂肪想产热也热不起来。
接下来要回答的是：入核之后的Feimin到底干了什么？通过免疫沉淀加上质谱分析，研究者发现Feimin能直接和PGC1α结合。PGC1α是公认的产热和线粒体生物合成的核心调控者。进一步实验显示，Feimin和PGC1α联手之后，会更牢固地结合到Ucp1基因的启动子区域，把产热程序彻底激活。如果人为删掉Feimin上负责结合PGC1α的那一段结构，或者用突变让它没法被磷酸化而进入细胞核，那它就完全失效了——即便把它重新送回到敲除小鼠的脂肪里，也救不回产热能力。
最后，团队还观察了长期高脂饮食喂养的情况。Feimin敲除的小鼠更容易胖起来，脂肪肝也更严重，血糖和胰岛素耐受的指标都差于对照组。这说明Feimin这条通路一旦被削弱，肥胖相关的代谢问题会接踵而至。
这项研究把AMPK、Feimin、PGC1α三个分子串成了一条完整的信号链：冷→AMPK激活→Feimin磷酸化→Feimin入核→结合PGC1α→产热基因表达。对于肥胖人群来说，脂肪组织里的AMPK活性本来就偏低，导致Feimin磷酸化不足、进不了核，产热能力自然打折扣。反过来想，如果能想办法恢复Feimin的磷酸化或者模拟它的入核效果，或许能重新打开脂肪的产热开关。这也给开发减肥药物提供了一个新的思路。
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