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（来源：药时空）
这场失利，不仅让该药物 2024 年刚拿到的结直肠癌加速批准资格岌岌可危，更给本就内卷白热化的全球 KRAS 赛道，投下了一颗改变竞争格局的深水炸弹。作为曾经打破 KRAS “不可成药” 魔咒的明星分子，adagrasib 的滑铁卢，从来都不是单个药物的临床失败，而是全球肿瘤药研发从 “加速批准红利期” 进入 “确证性临床大考期” 的行业缩影。
一、从 “明星资产” 到 III 期滑铁卢：adagrasib 的命运过山车
复盘 adagrasib 的研发与商业化历程，其命运始终与资本并购、加速批准深度绑定，也为本次的临床失利埋下了伏笔。
这款药物并非 BMS 原生研发管线，而是其 2023 年重金收购 Mirati Therapeutics 的核心标的。当年 BMS 开出了最高 58 亿美元的收购对价 —— 包括 48 亿美元现金 + 10 亿美元或有价值权（CVR），并于 2024 年初完成交割，核心押注的就是 adagrasib 的商业化潜力与全瘤种布局空间。
在被收购前，adagrasib 已经拿到了关键的入场券：2022 年，其凭借 II 期临床数据，获 FDA 批准用于 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗，成为全球第二款获批上市的 KRAS 抑制剂，直接对标安进（Amgen）的同类首创药物 Lumakras（sotorasib）。
而本次折戟的结直肠癌适应症，正是 BMS 完成收购后，为 adagrasib 打开第二增长曲线的核心布局。2024 年，基于 I/II 期 KRYSTAL-1 研究的单臂数据，adagrasib 联合西妥昔单抗拿到了 KRAS G12C 突变结直肠癌的加速批准：该研究纳入的 94 名经治患者中，确认总缓解率（ORR）达到 34%，中位缓解持续时间为 5.8 个月。正是这份基于替代终点的亮眼数据，让 adagrasib 快速拿下了第二个大瘤种适应症。
但加速批准从来不是 “免死金牌”，而是 FDA 给创新药的 “有条件入场券”—— 企业必须在获批后完成确证性 III 期试验，验证药物的临床生存获益，否则将面临适应症撤回的风险。
本次公布结果的 KRYSTAL-10 试验，正是决定 adagrasib 结直肠癌适应症生死的确证性研究。该试验纳入 461 名 KRAS G12C 突变的晚期结直肠癌患者，头对头对比 adagrasib 联合西妥昔单抗与标准化疗的二线治疗疗效，预设的双主要终点为 OS 和 PFS。最终的结果毫无悬念：两项核心临床终点均未达到统计学显著性差异，试验宣告失败。
从商业表现来看，adagrasib 此前的增长势头本就高度依赖肺癌适应症：2025 年该药物全球销售额达 2.05 亿美元，同比大幅增长 62%，几乎全部由肺癌领域的用药贡献。结直肠癌适应症的临床失利，不仅让其商业化天花板大幅下调，更让这份 58 亿美元的重磅收购，面临核心资产价值重估的压力。
二、同靶点不同命运：adagrasib 折戟背后，到底输在了哪里？
值得关注的是，adagrasib 并非首个冲击结直肠癌适应症的 KRAS 抑制剂，其直接竞品安进的 Lumakras，早已在 2025 年初凭借 III 期 CodeBreaK 300 研究的阳性结果，获 FDA 批准联合帕尼单抗用于结直肠癌二线治疗，数据显示该方案可使患者疾病进展或死亡风险显著降低 52%。
同是 KRAS G12C 抑制剂，同是靶向结直肠癌二线治疗，为何一款成功获批，一款却折戟 III 期？这背后的核心差异，恰恰戳中了当前靶向药研发的核心痛点。
第一，替代终点与临床硬终点的天然鸿沟，是加速批准的核心风险。adagrasib 的加速批准，基于的是单臂试验中的 ORR 数据，这是肿瘤药研发中最常用的替代终点；而确证性试验要求验证的 OS 和 PFS，是直接反映患者生存获益的硬终点。从过往行业数据来看，结直肠癌领域中，ORR 的提升向 OS 获益的转化难度，远高于非小细胞肺癌 —— 这也是为何两款药物在肺癌领域均能获批，在结直肠癌领域却走向了不同结局。
第二，瘤种生物学特性的巨大差异，决定了同靶点药物不能简单 “瘤种外推”。KRAS G12C 突变在非小细胞肺癌中的突变率约 13%，而在结直肠癌中仅为 3%-5%，且结直肠癌的肿瘤微环境更为复杂，存在更强的 MAPK 通路负反馈激活、免疫抑制性微环境等问题，单纯的 KRAS 抑制联合抗 EGFR 单抗，很难实现长期的生存获益。安进的成功，与其在试验设计中对人群的精准筛选、联合方案的剂量优化密不可分；而 adagrasib 的失利，也暴露了其基于肺癌数据简单外推结直肠癌适应症的研发逻辑漏洞。
第三，分子特性与临床设计的细节差异，最终放大了临床结果的分化。从分子结构来看，adagrasib 是不可逆抑制剂，半衰期更长，理论上对靶点的抑制更持久；但在结直肠癌中，更长的暴露时间也可能带来更高的胃肠道毒性，影响患者的用药依从性与长期生存获益。同时，KRYSTAL-10 试验采用的是联合西妥昔单抗头对头化疗的设计，而安进的试验选择的是联合帕尼单抗，两款抗 EGFR 单抗的作用机制、给药方式的差异，也可能成为影响最终结果的变量。
三、商业与格局双震荡：KRAS 赛道迎来分水岭
adagrasib 的这次失利，绝非 BMS 一家的 “黑天鹅”，而是给整个全球 KRAS 赛道带来了连锁反应，行业竞争格局迎来关键分水岭。
对于 BMS 而言，这次失利并非绝境，但直接打乱了其在 KRAS 赛道的布局节奏。公司已明确表态，将在后续学术会议中公布试验完整数据，与监管机构沟通后续计划，同时将重心转回肺癌领域，全力推进 adagrasib 用于 NSCLC 一线治疗的 KRYSTAL-4、KRYSTAL-7 两项关键试验。此外，收购 Mirati 带来的并非只有 adagrasib，还有靶向 KRAS G12D 的 MRTX1719 等前沿管线资产，这些后续管线的研发进展，将成为决定这笔收购最终成败的关键。
而对于赛道龙头安进而言，竞品的失利直接巩固了其在结直肠癌领域的独家领先地位。目前 Lumakras 不仅已经拿下结直肠癌二线治疗的 full approval，还在推进针对初治结直肠癌患者的 III 期 CodeBreaK 301 试验，预计 2028 年初完成主要终点分析，一旦成功，将彻底打开结直肠癌一线治疗的百亿级市场，在 KRAS 赛道形成难以撼动的先发优势。
更值得关注的是，这次失利将给整个 KRAS 赛道的研发热潮 “降温”，行业将从 “抢速度、抢适应症” 的野蛮生长，进入 “拼临床价值、拼差异化” 的深水区。
作为曾经的 “不可成药” 靶点，KRAS 是过去十年全球肿瘤药研发最内卷的赛道之一。截至 2026 年，全球已有 2 款 KRAS G12C 抑制剂获批上市，进入临床阶段的同类分子超过 50 个，其中不乏大量 me-too 类药物。而 adagrasib 的失利，直接给行业敲响了警钟：即便是已经验证成药性的靶点，即便是已经拿到加速批准的药物，若无法在确证性试验中证明患者生存获益，最终依然会被市场和监管淘汰。
与此同时，赛道的研发重心也将快速转移：从同质化的 KRAS G12C 抑制剂，转向更具差异化的方向 —— 包括靶向 KRAS G12D、G12V 等更常见突变的分子、KRAS/SOS1 双靶点抑制剂、SHP2 等上下游通路的联合治疗方案、以及针对 KRAS 突变的细胞治疗、PROTAC 等新技术，这些差异化布局，才是后来者突围的核心机会。
四、四大行业启示：创新药研发，终究要回归临床价值本质
站在生物药行业专家的视角，adagrasib 的这次 III 期失利，给全球创新药行业带来了四大核心启示，值得所有药企与从业者深思。
第一，加速批准是 “双刃剑”，从来不是创新药的避风港。近年来，FDA 不断收紧加速批准的监管尺度，大量基于替代终点获批的适应症，因确证性试验失败而被撤回 —— 从 PD-1 单抗的多个适应症撤回，到如今 KRAS 抑制剂的临床折戟，都在证明一个核心逻辑：加速批准只是给了药物提前上市的机会，而不是豁免了其证明临床价值的义务。对于药企而言，不能把加速批准当成研发的终点，更不能基于单臂试验的替代终点，盲目乐观地进行商业估值与管线布局。
第二，靶点成药性验证，不能脱离瘤种的生物学特性。同一个靶点，在不同瘤种中的成药逻辑天差地别，非小细胞肺癌的成功，永远不能直接复制到结直肠癌、胰腺癌等其他实体瘤中。过往行业中大量 “靶点验证成功后，快速铺开全瘤种布局” 的研发模式，正在面临巨大的临床风险。未来的靶向药研发，必须基于不同瘤种的生物学特性，进行针对性的联合方案设计、人群筛选与试验规划，拒绝简单的 “瘤种外推”。
第三，大额并购的核心风险，永远是临床研发的不确定性。BMS 58 亿美元收购 Mirati，本质上是一笔 “临床后期管线的高价并购”，其估值核心完全锚定了 adagrasib 的全瘤种商业化潜力。而结直肠癌适应症的失利，直接让这笔收购的估值逻辑发生了动摇。这给全球药企的 BD 并购敲响了警钟：临床后期管线的并购，从来不是 “低风险的捡漏”，而是 “高不确定性的对赌”，必须在估值中充分纳入确证性试验的失败风险，避免为短期的替代终点数据支付过高的溢价。
第四，内卷赛道的突围，从来不是靠 me-too 的速度，而是靠临床价值的差异化。当前的 KRAS 赛道，已经陷入了 G12C 靶点的严重内卷，大量在研分子的结构、适应症、联合方案高度同质化。adagrasib 作为全球第二款获批的 G12C 抑制剂，尚且面临确证性试验失败的风险，后续的 me-too 药物，更是很难在疗效、安全性上实现突破，最终只会面临更高的临床风险与更惨烈的商业竞争。只有跳出同质化内卷，布局未被满足的临床需求，才能在赛道中站稳脚跟。
adagrasib 的这次临床失利，不是 KRAS 靶点的失败，而是全球创新药研发从 “追逐红利” 到 “回归本质” 的必经之路。
从 2013 年 KRAS G12C 抑制剂的结构突破，打破 “不可成药” 的魔咒，到如今多款药物上市、赛道内卷白热化，KRAS 靶点的研发历程，恰恰是全球肿瘤药创新的缩影。而行业发展到今天，已经过了 “只要靶点验证成功，就能拿到上市门票” 的红利期。
对于所有药企而言，真正的创新，从来不是抢下第一个加速批准，也不是做出一款 me-too 的同类分子，而是拿出能真正延长患者生存期、改善患者生活质量的硬临床数据。未来的 KRAS 赛道，乃至整个创新药行业，最终只会留给那些尊重科学规律、深耕临床价值、坚持差异化创新的玩家。
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