1720年（康熙五十九年），准噶尔汗国大策凌敦多布率军万里奔袭拉萨，成功控制整个西藏。康熙任命自己的第十四个儿子胤禵为抚远大将军，率军进入西藏驱逐准噶尔人，同时以岳钟琪为副将率四川绿营兵从南线策应清军主力。两路清军从南北两个方向向拉萨展开钳形攻势，最终准噶尔人大败，大策凌敦多布率少数亲兵逃出西藏，是为“驱准保藏”事件。驱准保藏后，西藏正式纳入大清帝国的版图，并册立康济鼐、阿尔布巴、隆布奈、颇罗鼐等西藏贵族为贝勒、贝子、辅国公等爵位，让其代表大清帝国统治西藏，而后，清军撤出西藏。
清军驱逐准噶尔势力后，西藏看似恢复平静，实则暗流涌动。噶伦相互倾轧，蒙古王公虎视眈眈。1728年（雍正六年），雍正正式派驻钦差驻藏办事大臣，首任大臣玛拉和僧格率领500精兵，历时半年抵达拉萨，在布达拉宫脚下建立衙门，由此开启清代在西藏推行驻藏大臣制度。同时，还在拉萨、昌都等战略要地进驻了三支较具规模的清军，是为驻藏三营，统一归驻藏大臣节制，喀尔喀蒙古出身的名将、平定阿尔布巴之乱的头号功臣僧格成为首任驻藏大臣。考虑到西藏的特殊情况，驻藏大臣只负责西藏的军事和外交大权。
对西藏的具体事务仍由当地贵族、清廷册封的郡王颇罗鼐负。驻藏大臣的职权范围涵盖了西藏与周边藩属的外交往来事务，锡金与西藏之间的藩属关系由此被正式纳入清朝的边疆管理体系。驻藏大臣得以参与督办藏中一切事务，与外藩如尼泊尔、不丹、哲孟雄的往来俱由驻藏大臣主持。清朝中央政府虽然没有在锡金施行直接的行政管辖，但通过驻藏大臣这一制度性渠道，对锡金保持着有效的宗主权。
1750年（乾隆十五年），西藏地方实力派珠尔墨特那木扎勒叛乱，杀死驻藏大臣傅清和帮办大臣拉布敦。乾隆闻讯后震怒，命令四川、青海的清军迅速进入西藏平叛，在强悍的清军打击下，叛乱迅速平定。紧接着设置噶厦（地方政府），任命四噶伦（三俗一僧）以分权，并让驻藏大臣直接参与西藏地方行政事务，强化了对西藏的统治，从此以后，一直到清朝末年，西藏晏然无事，可见驻藏大臣的设置事成功的，驻藏大臣也成为了大清帝国统治西藏的代言人，也是西藏最高军政长官（话事人）。入关乾隆初年，乾隆就在谕旨中明确指示:“达赖喇嘛系执掌阐扬西方佛教之人，颇罗鼐系约束管理藏内人众之人。然而如有应行办理事件，还需请示驻藏大臣，由驻藏大臣按理裁处”。
清乾隆期间，清军对廓尔喀（尼泊尔）之战中，驻藏大臣就指挥调动以上三国为清军提供物资、兵员、向导等帮助，为清军击败廓尔喀，扬威南亚次大陆做出了积极的贡献。在788年至1792年间，廓尔喀（尼泊尔）军队陆续入侵西藏的各个藩属地区，并因税收等问题与西藏地方政府发生矛盾，后来竟然大举入侵西藏本土。面对强敌压境，清廷迅速调兵遣将，前往救援。大将军福康安率精锐部队驰援西藏，在顽强反击下击退廓尔喀军队，迫使其向清廷乞降。福康安平定廓尔喀之乱后，乾隆还曾下令将西藏的部分土地拨给锡金国王，使锡金在中国的庇护下获得了相对于周边强邻的相对安全。一位锡金国王曾在给驻藏大臣的信函中表达了愿赴前藏，恳赏给地方，给予“唐古忒”之名号的愿望，充分体现了锡金王室对于归属中国体系的强烈认同。
乾隆帝要求，福康安与驻藏大臣和琳随即着手在西藏西南部设立界标，对西藏与周边各藩属之间的边界进行正式勘定。根据《卫藏通志·卷二·疆域》的记载，新勘定边界规定“自干坝至洛纳山顶、丈结山顶、雅纳山顶，设立鄂博，此内为西藏境，此外为哲孟雄境。又自帕克哩至支木山顶、臧猛谷山顶、日纳宗官寨，设立鄂博，此内为西藏境，此外为哲孟雄、布噜克巴二部落境。” 清政府在西藏西南地区得到稳定，共设立了十余处界标，使得所有唐古忒西南外番布鲁克巴、哲孟雄、作木朗、洛敏汤、廓尔喀各交界均已划然清楚。
1794年，西藏地方政府向清廷呈报了详细的鄂博设置情况，标志着中国与锡金之间历史上首次以实地勘界为基础的边界划定工作的完成。具体而言，洛纳山顶、丈结山顶以及纳金山顶三处位于帕里宗西北侧干坝宗辖区与锡金交界地；雅纳山顶、臧猛谷、日纳宗官寨以北以及支木山顶顺小河一带四处为帕里宗辖区与锡金交界地。可以说这一时期，从宗藩归属到文化的深层认同，再到朝贡的制度化运行，再到边界的实地勘划，清代锡金与中国的藩属关系达到了一个有史以来最为成熟和稳固的阶段。
1792年，西藏、锡金、不丹三地之间传统的“宗藩”型边界，经过实地勘察而正式确立。此后历次中锡边界交涉中，这一边界勘定成果始终是中方主张的重要历史依据。1793年，清廷颁布了著名的《钦定藏内善后章程二十九条》，全面整顿西藏地方的行政管理体制。该章程一方面规定一切外事交涉权统归驻藏大臣负责，另一方面不再介入外藩之间的纠纷，各部“求赏求兵，一概不准，或战或和，一概不问”。这一政策调整虽然巩固了清廷对西藏的直接管辖，客观上却在喜马拉雅山区留下了权力真空，为日后英国殖民势力的渗透创造了条件。
有清一代，驻藏大臣还可以节制不丹、锡金、拉达克等三个归附大清的藩属国。清代总计产生了百余位驻藏大臣，他们中有为了维护祖国统一血洒雪域高原的勇士，如僧格、玛拉、青保、苗寿、傅清、拉布敦、和宁、松筠等等。也有贪婪昏暴者，但总的来说是在及格线以上的。1912年，大清帝国灭亡，最后一任驻藏大臣联豫离开拉萨，驻藏大臣一词就成成为一个历史名词，退出了历史舞台。
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